 Muy bien, entonces creo que pueden comenzar, ¿de acuerdo? Bienvenidos a otra sesión organizada desde el departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompufabra. En esta sesión conjuntamente organizada con la Fundación CUAES impulsada por Cetir Asiles a través de la Cátedra CUAES UPF de Biomedicina e Ingeniería Biomédica y con el apoyo de la Fundación Española de Ciencia y Tecnología. La sesión de hoy, de esta serie de sesiones que estamos realizando, este curso académico, se titula La Huella Genética de las Enfermedades y es la octava sesión de este ciclo No Esperes a otra pandemia para saber que se está investigando en salud de Biomedicina. Y en esta sesión vamos a hablar de las enfermedades y su componente genético y tenemos el apoyo para este propósito de la Fundación CUAES que es una organización sin ánimo de lucro dedicada a fomentar la difusión de los avances médicos y científicos entre pacientes. Su vocación es compartir el conocimiento de manera rigurosa y accesible generando un verdadero punto de encuentro entre la sociedad, el ámbito académico, el científico y los profesionales de la sanidad. En línea con estos objetivos se creó la Cátedra Fundación CUAES de la UPF de Barcelona y ahora mismo estamos grabando la sesión, por tanto aquellos de ustedes que no quieran salir su imagen grabando la sesión deberían de cerrar las cámaras y luego la publicaremos en nuestro canal de Youtube que quedará también enlazado desde la página web de este ciclo que estamos haciendo y si tienen cualquier duda, cualquier pregunta la pueden escribir en el chat del Zoom y los respondentes las recogeremos y los respondentes las responderán al final. Los respondentes de hoy son David Comas, que es doctor en biología, director del departamento de medicina de ciencias de la vida de la Universidad Pompufabra, catedrático de antropología biológica y líder del grupo de diversidad del genoma humano en la Universidad Pompufabra y en el Instituto de Biología Evolutiva. Su investigación se centra en el análisis de la diversidad del genoma en poblaciones humanas para definir y cuantificar los procesos que han modelado la variación genómica actual en humanos. También tenemos a Ferran Casals, doctora en biología por la Universidad de Barcelona y ha realizado tareas de investigación y docencia también en la UPF, Universidad de Montreal y actualmente está en la Universidad de Barcelona. Fue durante seis años el director del servicio de genómica y coordinador de los servicios científicos técnicos de la UPF, líder de un grupo de investigación genómica médica en la Universidad de Barcelona, colabora en sus proyectos de investigación actuales hospitales, clínic y baldebrón, es profesor agregado y coordinador de la asignatura genoma humano del máster de genética y genómica y de la asignatura genética y genómica delgado de bioinformática. Finalmente tenemos a Araceli Rosa, doctora en biología, entre 2003 y 2005 fue investigadora postdoctoral en la Universidad de Maastricht y en el Instituto de Psiquiatría de Londres King's College London y de 2006 a 2008 investigadora Juan de la Cierba en la UPF. Actualmente es profesora agregada y coordinadora del máster de antropología biológica de la Universidad de Barcelona y secretaría del departamento de biología evolutiva, ecología y ciencias ambientales. Es investigadora del grupo de investigación género y ambiente de desarrollo de la Universidad de Barcelona. Su investigación se centra en la comprensión del origen genético ambiental de la enfermedad mental y otros fenotipos complejos. Así que sin más demora voy a parar de compartir la pantalla y voy a pasar el turno al profesor David Comas que hará su exposición, la manera en que funcione estas sesiones para los que se conecten por primera vez, es que los ponentes hacen una pequeña exposición de su punto de vista sobre el tema tratar y luego de una vez han acabado da lugar a entrar en la discusión de la mesa redonda que llevamos a cabo. Así que cuando quieras, David. Muchas gracias, Robert. Voy a compartir la pantalla. No sé si veis en estos momentos mi pantalla. Sí, perfectamente. Muy bien, pues buenas tardes. Quisiera agradecer a la cátedra QAE-SUPF, y en especial a su director Paco Muñoz por la invitación a dar esta charla y también por compartir esta tarde con Franca Salsia y Aleselia Rosa que son dos grandes compañeros con quienes... nos conocemos desde hace mucho tiempo. En esta pequeña intervención, yo lo que quisiera hacer es mostrar que existen diferencias genéticas entre las poblaciones humanas y que como resultado de esas diferencias genéticas entre las poblaciones humanas también existen diferencias en las enfermedades. Es decir, que distintas enfermedades encuentran en unas poblaciones humanas y no en otras pueden diferentes frecuencias. Pero para entender eso, lo que tenemos que entender, este es la diversidad que existe en nuestro genoma. Es decir, si tomamos dos genomas, dos individuos al azar de nuestra especie, como media tenemos de nuestro genoma en nuestras posiciones de a lo largo de los cromosomas que somos idénticos en un 99,9% de las posiciones de nuestro genoma a lo largo de la secuencia de nuestro genoma. O dicho de otra manera, somos diferentes en tres millones de posiciones de nuestro genoma. Eso es mucho o es poco. Para saber distinguir si eso es mucho o poco, lo que podemos hacer es comparar la diversidad de nuestro genoma con especies evolutivamente próximas, como pueden ser otros primates. En este esquema podemos ver la comparación de entre unos genomas humanos con genomas de otras especies de primates, como pueden ser gorilas, chimpanzees o uranutanes. Y lo que vemos es que la diversidad de nuestro genoma es una diversidad relativamente modesta, menor que la de otros primates. Vamos más allá y comparamos la diversidad de nuestro genoma más allá de los primates y lo comparamos con otras especies. Y en esta gráfica lo que muestro es cada punto coloreado de esta gráfica representa una especie siendo las especies más diversas situadas en la parte superior de las especies menos diversas situadas en la parte inferior. Si nos fijamos en la parte inferior de la gráfica, vemos que nuestra especie homo sapiens se sitúa en las especies que tienen menor diversidad dentro del panorama de diversas especies animales y de planetas. Eso lo explicamos porque nuestra especie es una especie relativamente reciente, es una especie joven. Nosotros aparecimos en nuestra especie hace 200.000 años en África y no hemos tenido suficiente tiempo para acumular grandes diferencias en las poblaciones, ¿de acuerdo? Por lo tanto, lo que vemos es una especie con poca diversidad. De todos modos, esas posiciones que observamos donde somos diferentes, en esos 3 millones de posiciones que como medianas somos diferentes, no se distribuyen al azar en las poblaciones. Y por ejemplo, de esas posiciones, la mayoría de ellas, casi un 90% de las lugares donde observamos diferencias, ya observamos esas diferencias dentro de las poblaciones humanas. Y en una pequeña cantidad observamos entre poblaciones humanas. Es decir, que la mayoría de esas posiciones variables ya las encontramos dentro de las poblaciones. Esto es cierto para la mayoría de la diversidad de nuestro xenoma, para la mayoría de las variantes, pero tenemos que tener cuidado y cautela en este número. Porque me estoy refiriendo básicamente a esas posiciones, las diferencias que se encuentran de manera frecuente en las posiciones. Es decir, en variantes que se encuentran por encima de un 1%, por ejemplo, en las poblaciones humanas. Un panorama distinto es cuando tenemos variantes raras, variantes que son muy pocos frecuentes en la población. Y aquí me alegra mostrar esta imagen que es de hecho de un artículo de Fernán Casals donde estudiaron en este caso dos poblaciones, una población de origen europeo y otra población de origen africano. Y lo que vieron en estas poblaciones, cuando comparaban sus fenomas, que aquellas variantes que eran frecuentes, y digo frecuentes con una frecuencia superior al 1% o al 0,5%, aquellas variantes que eran frecuentes eran compartidas en ambas posiciones, la mayoría de estas variantes. Y muy pocas de ellas eran específicas para cada una de las poblaciones. El panorama es totalmente contrario cuando nos fijamos en variantes raras, es decir, variantes muy pocos frecuentes en las poblaciones, variantes que se encuentran por debajo del 1% o por debajo del 0,5%. En ese caso, lo que se observó es que las variantes compartidas eran un porcentaje muy pequeño, mientras que el resto de variantes eran exclusivas particulares de cada una de las dos poblaciones. Dicho esto, y a pesar de que tenemos poca diversidad en nuestra especie y esa diversidad se acumula dentro de las poblaciones, nosotros sí que observamos diferencias genéticas entre las poblaciones. ¿Y cómo podemos explicar qué hay a esas diferencias genéticas? ¿Cómo se han formado esas diferencias genéticas entre las poblaciones humanas? Pues esas diferencias genéticas se han formado básicamente por dos tipos de procesos. Un primer tipo de procesos que son los procesos adaptativos, es decir, algunas poblaciones se han enfrentado a algunos retos, ya sean retos climáticos, retos nutricionales, retos de patógenos, que han hecho que algunas variantes se hayan seleccionado positivamente y por lo tanto estén más representadas en una población y no existan en otra población. Mientras que el otro gran grupo de procesos que han hecho que hayan diferencias genéticas entre las poblaciones son los procesos demográficos. Es decir, aquellos procesos relacionados con expansiones de poblaciones, migraciones, mezclas de poblaciones o aislamiento de las poblaciones que han hecho que por azar, por deriva, algunas variantes genéticas se vean sobrerepresentadas en unas poblaciones y no estén representadas en otras poblaciones. Tenemos ejemplos de ambos tipos de procesos donde vemos variantes genéticas que se encuentran en unas poblaciones y no en otras, y dentro de los procesos adaptativos vemos algunas variantes relacionadas con resistencia a patógenos, a adaptaciones climáticas, a altitud, a la pigmentación, entre muchas otras. Y también tenemos claros ejemplos dentro de los procesos demográficos. Sabemos que nuestra especie es una especie relativamente joven como dije anteriormente, que se originó en África y de allí, se expandió por todos los continentes, sufriendo toda una serie de expansiones, migraciones, mezclas y aislamientos que hicieron que la deriva y el azar impulsaran a que algunas variantes genéticas están más representadas o menos en las distintas poblaciones. Una vez dicho esto y habiendo mostrado que existen diferencias genéticas entre las poblaciones, también existen diferencias en las enfermedades causadas por esas variantes genéticas. Y así de este modo podemos distinguir dos grandes tipos, dos extremos de enfermedades genéticas, que serían las enfermedades simples o mendelianas y las enfermedades complejas o galtonianas, que reciben el nombre por estos dos investigadores por Mendel y Galton, que precisamente este año, en 2022, celebramos el bicentenario del nacimiento de ambos. Ambos nacieron en 1822. Dicho esto, las enfermedades mendelianas o las enfermedades simples son aquellas que están causadas por un geno, por pocos genes, por una variante de un geno o pocos genes, y que generalmente provocan enfermedades raras, enfermedades poco frecuentes en la población. Y que tienen una alta correlación entre el genotipo y el fenotipo. Es decir, si tenemos esa variante, pues indefectiblemente sufrimos de esa enfermedad. En el otro extremo de las enfermedades, tenemos las enfermedades complejas, aquellas que están causadas por variantes, por muchas variantes en múltiples genes, y que son enfermedades que normalmente son comunes en la población, y que tienen una baja correlación entre el genotipo y el fenotipo. Es decir, tener una variante genética no implica tener la enfermedad, pero sí que implica tener un riesgo para esa enfermedad. Así pues, la enfermedad simple, la enfermedad mendeliana, como he dicho, está caracterizada por ser una enfermedad por variantes en un único geno, en pocos genes, y que normalmente se transmite en familias y se estudian familias para entender ese tipo de enfermedad. Como he dicho anteriormente, la frecuencia de esas variantes que causan esta enfermedad es una frecuencia muy baja en la población, pero sus efectos son muy graves. En el otro extremo, la enfermedad compleja está causada por muchas variantes en muchos genes y además por factores para doctores ambientales, y esas variantes son frecuentes en la población aunque su efecto es un efecto muy, muy límitar. Para estudiar este tipo de enfermedades, especialmente las enfermedades complejas, lo que se ha hecho es utilizar un diseño de caso control, es decir, se tomaba un grupo de enfermos, de pacientes, de casos, y se los comparaba con un grupo control. Esto lo que se ha hecho en las últimas décadas son estudios que se llaman de GWAS, que es de Genome White Association Studies, donde se analizaba todo el genoma, todo las variantes del genoma de esos individuos, y lo que se hacía era comparar si en los casos había algunas de estas variantes que estaban más representadas, que tenían más frecuencia en los controles, y esa variante que estaban más frecuentemente representadas en los casos son las variantes que encontramos asociadas a la enfermedad. Desgraciadamente, ese tipo de estudios se ha centrado exclusivamente o casi exclusivamente en poblaciones de origen europeo. Y aquí muestro, por ejemplo, los datos que tenemos comparativos del 2009-2016 de los estudios de GWAS, que se han hecho en diferentes poblaciones humanas. Y vemos que en 2009, 96% de los estudios se habían hecho exclusivamente en población de origen europeo, y la cosa no mejora en los años sucesivos, donde vemos ese sesgo poblacional donde se mantiene ese centro, ese foco de atención en poblaciones europeas y muy poco en otras poblaciones. Si muestro estos datos en más detalle, y aquí podemos ver en la actualidad los estudios de GWAS por estudio o por individuos que se incluyen en esos estudios, vemos que la mayoría de esos estudios son de origen europeo, y si nos fijamos en los individuos que entran en los estudios, mayormente en individuos de origen europeo, mientras que otras poblaciones no quedan representadas en ese tipo de estudios. Con esto quiero dar la idea de que, para entender la enfermedad, la base genética de este tipo de enfermedades, estamos perdiendo mucha del conocimiento de estas enfermedades porque no estamos estudiando la enfermedad en su globalidad, sino en un grupo limitado de poblaciones. Esto nos impide en estos momentos en saber cuáles son las causas genéticas de la enfermedad y la etiología en general de esas enfermedades. Para concluir, simplemente recapitular esa idea de las diferencias genéticas que existen en nuestra especie, que vemos las diferencias genéticas en las poblaciones humanas, que la mayoría de ellas son neutras, pero que algunas de ellas están asociadas a la enfermedad, y que estudiando solo un grupo de poblaciones humanas, estamos perdiendo gran parte del conocimiento de esas enfermedades que nos permitirían atacar esas enfermedades con más resolución. Con esto acabo mi charla de esta tarde agradeciendo nuevamente la invitación a la CUPF y también a todos los organizadores, no solo a Paco Muñoz, sino también a Robert, a Gemma y a Amaricá. Muchas gracias. Gracias, David, por tu intervención. Y ahora sería el turno de Ferran, Ferran Casals, cuando quieras podés compartir tu pantalla. Muy bien. Paveis bien y me oís bien, ¿no? Sí, perfectamente. Perfecto, pues muchas gracias y saludos a todos. ¿Puedes ponerla en visión completa? Sí, ahora sí, hoy. Ahora sí, ahora sí, gracias. Muy bien, pues empiezo dando las gracias por la invitación a la CUPF y a la Catedral QAES. Como sabéis, hasta hace poco yo era miembro de la CUPF. De hecho, llegué a actuar como coordinador de uno de estos actos de la Catedral QAES, con lo cual me hace mucha ilusión que me habéis invitado esta vez como presentador y a compartir cartel con David, Yeraseli y con Robert, que ha estado en algunas ocasiones. Voy a intentar ajustarme al tiempo. Yo lo que digo siempre en estos actos, lo más importante son las preguntas que se hagan a continuación. Pero bueno, sí que os voy a hacer una introducción al estudio del tipo de enfermedades, donde yo trabajo, que son las enfermedades raras. De hecho, la charla de David ha sido una muy buena introducción a las dos charlas que haremos Yeraseli y como veremos la aproximación metodológica, es muy diferente según el tipo de enfermedad en la que trabajamos. Todos trabajamos en genética, pero... Pero el modelo que está debajo del tipo de enfermedades es muy diferente. Tenemos la costumbre de clasificar las enfermedades en genética según su frecuencia. Cuando volamos de enfermedades raras, a la izquierda de la pantalla, son raras porque son poco comunes, poco habituales, de frecuencias de uno por cada 10.000, 100.000, 1.000.000 de habitantes. En cambio, las enfermedades comunes son aquellas que tienen una frecuencia de 1, 2, 3% en la población. El modelo genético subviacente, que lo tendríamos aquí abajo, es completamente diferente. Estas son las enfermedades Mendelianas de las que hablaba David. Son aquellas que esperamos que en su mayoría van a estar originadas por mutaciones en un solo gen. En cambio, las mutaciones, las enfermedades comunes estarán originadas mayoritariamente, sin vaya excepciones, por mutaciones o por variantes genéticas en múltiples genes y por la acción combinada de la genética y del ambiente. Es decir, la dieta, los hábitos, si vives en el monte o en la ciudad, etc. Yo voy a centrarme en el estudio de estas enfermedades, las enfermedades raras. ¿Habrís oído hablar o se habla a menudo de estas tecnologías de secuenciación de genomas? De hecho, yo siempre explico para que os hagáis una idea de lo importante que ha sido la llegada de estas tecnologías, que el genoma humano secuencia por primera vez en 2001 y para llegar a secuenciar el genoma humano hicieron falta centenares de laboratorios, por lo tanto con miles de investigadores, 15 años de trabajo y un millón de dólares, un millón de millones de nuestros. Actualmente, un genoma se secuencia por una persona, por un laboratorio en dos días y por un precio aproximado de unos mil euros. Con lo cual, es fácil entender la gran repercusión que esto ha tenido en la investigación y en el diagnóstico. Y allí, donde ha tenido más importancia en el diagnóstico, ha sido principalmente en las enfermedades raras, en esas donde buscábamos el gen en singular causante de la enfermedad. Aquí os muestro en esta diapositiva más o menos el porcentaje de éxito aproximado que ha tenido. Es decir, ahora secuenciamos genomas o exomas completos, los exomas serían el lugar de secuenciar todo el genoma, secuenciamos la parte codificante sobre los genes, donde la mayor parte de las mutaciones causantes de enfermedad rara van a estar. ¿Qué porcentaje de éxito ha tenido según el diferente tipo de enfermedad? Por ejemplo, las cognitivas, las motores de crecimiento, o aquí marco las relacionadas con las inmunológicas, porque son las que yo trabajo. Como veis, el porcentaje de éxito es mucho más alto, aunque alguien le pueda aprecier que 20, 30, 40% es bajo, pensad que antes descubrir la gen causante de una enfermedad llevaba años de trabajo. Actualmente la tasa diagnóstica en pacientes es mucho más alta que antes. Si queréis una norma general, que no se cumple siempre, pero es bastante buena predictora del éxito que tendremos, os diría que cuanto más severa, más baja frecuencia y más temprana sea su aparición, el porcentaje de éxito de la secuenciación de genomas o de exomas. Entonces, lo que voy a hacer y siguiendo un poco el subtítulo de esta actividad, que es no esperar a otra pandemia para saber qué investigación se está haciendo en nuestras universidades, lo algo parecido, lo que voy a hacer es explicaros qué investigación estamos haciendo nosotros en el campo de las inmunalicencias primarias, que es nuestro modelo de enfermedad rara. Para poneros en contexto un ejemplo de inmunalicencia primaria que se llamó el niño burbujano, el David Petter de los años 70-80, que tuvo la inmunaliciencia severa combinada. Entonces, en nuestro caso, lo que hacemos, fijaros que os he dicho, que tenemos en torno a un porcentaje de éxito de un 30-40% de diagnóstico para enfermedades inmunológicas. En nuestro caso, aparte de intentar seguir avanzando en el diagnóstico del resto, es bueno, ¿y qué pasa con los casos no diagnosticados? ¿Por qué no están diagnosticados? ¿No sabemos interpretar las variantes genéticas? O quizás es que siguen un modelo genético diferente del mendeliano. Y estas son las líneas de trabajo que impulsamos en nuestro laboratorio con la colaboración de todas estas instituciones que veis aquí debajo. Entonces, esto sería un poco la explicación estándar que seguimos en enfermedad mendeliana. Esperamos un modelo monogénico, es decir, un sológen que causa la enfermedad. Analizamos principalmente SMVs, que son los famosos cambios de un nucleotido por otro, una A por una T, una G por una C, es de single nucleotide variant. Y analizamos principalmente variantes germinales, es decir, variantes genéticas o mutaciones que tienes en tu genoma porque has heredado de tu padre o de tu madre. Entonces, como os decía, nuestras líneas de investigación sin abandonar esto, porque siguen habiendo muchas mutaciones germinales que están todavía por descubrir, la investigación se centra en buscar modelos alternativos. Por ejemplo, ¿qué pasa si en lugar de un sológen el origen de una enfermedad es debida a mutaciones en dos genes diferentes? O si en lugar de SMVs son mutaciones estructurales o si en lugar de mutaciones germinales son mutaciones somáticas que aparecen una vez tú ya te has desarrollado. Entonces, lo que os voy a explicar a continuación son algunos ejemplos de estas líneas que estamos desarrollando. La búsqueda de un mecanismo genético alternativo es la otra cara de una moneda donde la cruz sería la heterogeneidad fenotípica. Es decir, la genética a veces no es tan directa y tan fácil, sino que, por ejemplo, tenemos individuos con la misma mutuación pero que en un caso la enfermedad es muy severa y en otro caso la enfermedad es moderada. Con lo cual, nosotros lo que pensamos es que buscar los factores que explican los pacientes no diagnosticados también puede ayudarnos a explicar la heterogeneidad fenotípica que tenemos en enfermedades raras y, en particular, en las inmune deficiencias. He visto que David ya ha introducido este tema, yo también lo quería introducir muy brevemente en cuanto a la heterogeneidad genética. Con esto nos referimos a que podemos tener individuos con la misma enfermedad causada por diferentes genes y en este sentido es donde en el campo de las enfermedades raras es posible que nos estemos perdiendo mucha información sobre el hecho que David Comas ha mencionado que estamos analizando principalmente poblaciones europeas. Es decir, esto es un gráfico muy parecido al que él ha enseñado, sí que existen grandes proyectos de diversidad genética que incluyen poblaciones de todo el mundo pero los grandes proyectos de genómica médica o los GWAS que lo han mencionado, los estudios de asociación de todo el genoma se realizan principalmente con poblaciones con ancestría y también en el caso de las enfermedades Mendelianas las que estamos hablando ahora es decir una mutación que sea causal en una población seguramente lo seguirá siendo en la otra al contrario de lo que puede pasar en enfermedades comunes porque intervienen muchos otros factores pero no estamos perdiendo muchas mutaciones que no estamos descubriendo porque están presentes en otras poblaciones y nos ayudaría a entender un poco más la etiología de las enfermedades. Otro modelo alternativo que estamos estudiando es el mosaicismo genético o el mosaicismo somático es decir, y si esta enfermedad no está causada por una mutación que es heredada de tu padre o de tu madre sino que está causada por una mutación que ha salido a posteriores nosotros continuamente estamos replicando material genético y por lo tanto introduciendo errores y por lo tanto introduciendo nuevas mutaciones. El ejemplo por excelencia de mutación somática produciendo una enfermedad desde el cáncer descontrolado de un grupo de células y eso lleva a desarrollar el cáncer. Lo que estamos haciendo no sólo nosotros muchos otros investigadores en enfermedad rara y en particular en el campo de las inmunodeficiencias es estudiar si estas mutaciones también pueden explicar algunas de las inmunodeficiencias. Fijaros que aquí tenemos una gran ventaja los que trabajamos en inmunodeficiencias porque aquí tienes que secuenciar el tejido de interés es decir, esta no es una mutación en todos tus tejidos va a estar seguramente sólo en algunos tejidos y por descontado en el tejido que está relacionado con la enfermedad que estás estudiando. En el caso de inmunología como estudiamos la sangre que es el tejido de los tejidos más fáciles de extraer contamos con esta ventaja y los resultados están siendo muy prometedores en el sentido de que estamos descubriendo muchos casos quizás más de los esperados explicados por mutaciones somáticas. Fijaros que esto tiene una implicación muy importante en el consejo genético este es un caso que me gusta poner a mis estudiantes el caso de una autosómica dominante donde no está presente en los padres con lo cual diríamos que es una mutación de nuevo podríamos decir que la posibilidad de tener el siguiente hijo afectado sería casi nula pero no es así porque lo que está pasando es que el padre en este caso es un mosaico y el línea germinal tiene la mutación y por lo tanto la puede transmitir a los nuevos hijos a otro modelo alternativo es lo que llamamos el modelo digénico, es decir, fijaros este gráfico lo habéis visto antes las enfermedades clasificadas según su frecuencia en la población el modelo soldiacente dimungena muchos genes pero seguro que hay cosas en medio seguro que hay modelos donde la enfermedad está explicada por la acción de pocos genes o por ejemplo de tan sólo dos genes en lo que sería un mecanismo digénico aquí la aproximación que estamos desarrollando es la que veís aquí, es decir imaginemos un complejo proteico formado por estas dos proteínas he hecho de tener una mutación que altera algo la estructura de esta proteína, no altera la función del complejo, tener una mutación en la otra proteína tampoco pero tener dos mutaciones en dos de las proteínas sí que altera el funcionamiento del complejo genético. Aquí la aproximación que hemos hecho es relativamente sencilla, es decir si es verdad que hay combinaciones digénicas, es decir que el hecho de tener mutaciones en dos proteínas que interactúan produce una enfermedad, estas combinaciones deben estar infra-representadas en la población sana aquí hay el principal reto es de poder estadístico y para ello hemos podido utilizar los datos del proyecto de los 100.000 genomas y visto que sí que podemos demostrar que aquellas asociaciones verdaderas que realmente producen la enfermedad pueden detectarse con un déficit de individuos co-carriers, coportadores en la población general. Ya para acabar os hablo de los modificadores genéticos es decir como os he dicho antes la genética es un poco más compleja de lo que a veces nos gustaría y tenemos casos por ejemplo donde con la misma mutación un individuo tiene una enfermedad muy severa y otro la tiene moderada o incluso como se representa en este gráfico un individuo con una mutación está sano y el mismo individuo con la misma mutación está enfermo. Aquí la hipótesis es que existen en este caso a mecanismos modificadores de la expresión, es decir una mutación en regiones reguladoras en este caso una mutación que inhibe la expresión de la mutación que genera la enfermedad en este caso como no hay mutación es el alelo estándar permite la expresión las proteínas no son funcionales y tenemos enfermedad en el fenotipo este modelo lo estamos desarrollando con una enfermedad en particular que es la fiebre mediterránea familiar que siempre se ha creído que la herencia es autosómica recesiva es decir el típico ejemplo de enfermedad rara con padres sanos portadores e hijos afectados pero sabemos hace tiempo que hay individuos heterocigotos que son sanos y otros que están enfermos con lo cual nuestra hipótesis es que esto se debe a alguna mutación en regiones reguladores o genes que interactúan con el gen causante de enfermedad acabo con esta imagen que además vuelve a enlazar muy bien con lo que ha explicado David Comas porque nos ayuda a entender un poco por qué a veces hay más frecuencia de una enfermedad en una área geográfica que en otras el caso de la fiebre mediterránea se llama así porque es especialmente abundante en los países del mediterráneo de hecho la proteína donde hay las mutaciones se llama pirina en el pasado se llamaba pirina debido a este hecho y se supone que el hecho que haya un exceso un exceso siempre hablando en los parámetros de la baja frecuencia de las enfermedades raras de esta enfermedad en el mediterráneo se debe a alguna adaptación en el pasado algún patógeno específico de esta región de hecho hay alguna prueba funcional que parece demostrar que fue resistencia a la peste ayer sinia pestis aunque esto siempre hay que tomarlo con cuidado y con esto acabo ahora pongo sólo no voy a mencionarlos la foto de mis colaboradores tanto en la UBF UB como en Valle d'Abron o en el hospital clínico muchas gracias muchas gracias Ferran y ahora paso la palabra Araceli Rosa cuando quieras puedes compartir pantalla vale veis la pantalla si perfectamente gracias muy bien gracias pues nada quería empezar como mis compañeros dando las gracias por la invitación a la Catedra Quais y también a la Universidad de Pumpeo Fabra es una gran alegría poder hablar en este foro por muchas razones me gusta divulgar lo que la ciencia y también pues por poderlo compartir con colegas muy brillantes y además grandes amigos y nada estoy muy contenta entonces yo mi charla voy a intentar hablar un poco sobre las enfermedades complejas pero antes de empezar pues quería un poco contextualizar estas enfermedades sería un poco repetitivo con lo que hemos dicho pero en el fondo yo creo que que está bien cuando tenemos delante una enfermedad la primera pregunta que despierta es cómo sabemos que esa enfermedad es genética me acuerdo entonces esto es posible gracias a los estudios de familia a los estudios de gemelos y a los estudios de adopción cómo nos ayudan estos estudios a saber si en una enfermedad hay un componente genético los estudios de familia en los estudios de familia podemos ver si esa enfermedad se agrega dentro de las familias es decir si hay diferentes personas en diferentes generaciones que han sufrido o sufren esa enfermedad por otra parte los estudios de adopción también son... Aracely puedes compartir la presentación en pantalla completa yo diría que la tengo en pantalla completa no se ven las diapositivas al lado se ve sólo una diapositiva a ver si hay, exacto lo había hecho así si ahora lo veis bien seguimos viendo la ventana del powerpoint entera digamos no sé cuál es el problema el powerpoint es bueno presentar presentación si es que aquí es donde lo estoy dando es muy extraño a ver por otro lado y a dar la presentación diapositivas es que tengo el el banner este ahora mejor o es lo mismo veis alguien positiva entera no, seguimos viendo igual a ver si de alguna manera se ve que la has tomado porque igual si no se si puedes hacer más pequeño la parte de abajo de las notas es que yo lo veo como presentación completa si quieres dejar de compartir pantalla y volver a compartir cuando compartas quizá seleccionar vale, espera voy a voy a dejar de compartir y ahora hemos mejorado algo y ahora si ahora si, yo creo que ahora si ahora vemos la diapositiva completa ahora si, ahora si vale, pues no se que ha pasado vale, pues seguimos estaba comentando que los estudios de adopción lo que nos permiten ver es si un hijo de unos padres afectados por una enfermedad son adoptados por una familia donde no hay esa enfermedad si la prevalencia de la enfermedad en estos niños es la misma que si los niños hubieran sido criados con sus padres y por último los estudios de gemelos que son de gran utilidad en genética porque son individuos que comparten el 100% de sus genes y además el ambiente y si los comparamos con los gemelos disigóticos que comparten el 100% del ambiente y solo la mitad de su genética nos permite estimar cuál es la heredabilidad del trastorno, es decir qué porcentaje de la enfermedad podemos explicar por los genes y lo que no podamos explicar por genes sobre entendemos lo que deberíamos poder explicar por el ambiente entonces teniendo este contexto de una manera súper simplista si quisiéramos situar las enfermedades en esta línea temporal podríamos llamar pues podríamos tener enfermedades que son 100% ambientales en las cuales los padres genéticos no juegan ningún papel como podría ser una infección respiratoria o un traumatismo y después tendríamos las enfermedades de las que ya hemos hablado repetidamente que sería 100% genéticas que podrían ser de tipo genómica por tener un cromosoma de más o por tener una selección o una inversión algún cambio genético grande o bien lo que serían las enfermedades mendelianas de las que hemos estado hablando y seguidamente tendríamos todo un conjunto de enfermedades que es lo que llamamos enfermedades complejas se lo ha comentado David como puede ser la obesidad los trastornos cardiovasculares las enfermedades mentales en las cuales existen componentes genéticos pero también componentes ambientales también como hemos comentado pues las que son 100% genéticas se caracterizan porque las encontramos con una frecuencia muy baja en las poblaciones y porque acostumbran a ser clínicamente muy severas muchas veces los individuos no pueden llegar ni a la vida adulta debido a la severidad de la enfermedad y por lo que respecta las enfermedades complejas sin embargo son enfermedades que tienen altas prevalencias de todas estas enfermedades que yo os he dicho la mayoría de vosotros algún familiar de vuestra casa o vecino sufre alguna de estas enfermedades conocemos a más de una persona que puede tener obesidad o un trastorno mental de acuerdo y en cualquier caso sean enfermedades menos severas pues bien Michala voy a intentar hablaros un poco de las bases genéticas de estas enfermedades que tienen su punto interesante he hablado de enfermedades un poco el tema de la de la charla pero pensar que estos rasgos multifactoriales se podrían hacer referencia a estas enfermedades o también podrían hacer referencia a rasgos comunes de las poblaciones como pueden ser la altura, el peso o la expansión de la envergadura de los brazos que son rasgos que también son multifactoriales o sea que nos sirve tanto para lo patológico como para muchos rasgos normales de la población que cómo son esas enfermedades pues esas enfermedades son poligénicas que quiere decir que no existe una única variante que es responsable de la enfermedad sino que existen diversas variantes que confieren riesgo para la enfermedad y además son el riesgo que confieren son riesgos pequeños por eso solo tener una variante no es como en las enfermedades que me os he explicado o cerrán que tener la variante en muchos casos implica tener la enfermedad y además todas estas variantes de riesgos que son muchas tienen un efecto aditivo de manera que probablemente tener una gran cantidad de ellas es lo que hará que tú tengas mayor riesgo de tener la enfermedad y por último esas variantes de riesgo no todas tienen el mismo peso eso es muy interesante unidas a este factor poligénico estarían todos los factores ambientales de riesgo o factores ambientales protectores que podrían que interaccionan con esta variabilidad genética y hacen que aparezca la enfermedad entonces en general las enfermedades que son multifactoriales se caracterizan porque tienen fenotipos continuos ahora voy a intentar explicaros que quiere decir eso fijaros si nosotros miramos a la población en general si lo miramos desde un punto de vista dicotómico podemos decir pues estas personas están enfermas estas están sanas y estas están enfermas no obstantes y por ejemplo cogemos la hipertensión si en esta población medimos la tensión arterial de las personas un rasgo cuantitativo lo que vemos es que los individuos de la población tienen una distribución constante es decir la mayoría de nosotros tenemos puntuaciones para este rasgo cuantitativo intermedias o bajas y las personas que sufren la enfermedad tendrían puntuaciones muy altas por eso las categorizamos como personas enfermas pero adicionalmente tendríamos un pul de personas que sin tener estar catalogadas como enfermas estarían a riesgo de tener la enfermedad y precisamente en esas personas probablemente el hecho a lo que respecta a la carga genética lo tendríamos que entender por el hecho de que tenemos muchas variantes hay muchas variantes genéticas responsables de estos rasgos lo que pasaría es que ir acumulando variantes de riesgo que en este caso las he representado como bolitas rojas haría los individuos que acumulan muchas variantes de riesgo son los que acaban estando enfermos mientras las personas de alto riesgo tienen algunas menos y las de la población general tenemos algunas pero muy pocas y a estos individuos a alto riesgo hay que añadirles si se exponen o no los que acaban disparando en algunos casos la aparición de la enfermedad si eso lo contextualizamos lo voy a poner en un ejemplo relacionado con la investigación que he estado haciendo yo durante estos años lo pensamos en la psicosis o la esquizofrenia nosotros sabemos que esta enfermedad es una enfermedad que tiene un componente genético muy alto los datos de la heredabilidad nos dicen que un 80% de la enfermedad es una enfermedad genética y cuando en la población general medimos rasgos casi psicóticos lo que vemos es que esta distribución es normal y cuando estudiamos la componente genética se comprueba que los individuos que tienen más rasgos psicóticos tienen más variantes de riesgo para esquizofrenia pero adicionalmente los estudios epidemiológicos demuestran cómo tener alteraciones durante nuestro neurodesarrollo sobre todo complicaciones obstétricas o exponerse a factores ambientales de riesgo en la data adulta como vivir en una gran ciudad donde hay mucho estrés haber tenido adversidad maltrato durante la infancia o ser miembro de una población inmigrante y consumir cannabis especialmente en épocas donde nuestro cerebro es muy sensible hacen que aparezca la enfermedad entonces estos factores genéticos y estos factores ambientales no actúan de manera independiente estos factores genéticos y ambientales interaccionan, qué quiere decir que interaccionan fijaros en esta gráfica he representado el riesgo que tendríamos para sufrir una psicosis y en el eje de las X exponerte un factor de riesgo como ha sido el cannabis y lo que vemos es que el riesgo de la enfermedad aumenta a medida que nos exponemos el consumo pero si miramos cómo es la genética de los individuos lo que vemos es que los individuos que no tienen variantes de riesgo para la psicosis los individuos en la población podríamos tener individuos que no tienen variantes de riesgo y individuos que sí que tienen cuando estos se exponen a la misma cantidad de tóxico en este caso el cannabis lo que vemos es que los individuos que no tienen vulnerabilidad genética se exponen al factor ambiental mientras en los individuos que tienen mucha carga genética de riesgo el efecto del cannabis es mucho más fuerte mucho más que aditivo de alguna manera multiplicativo y esto pasaría con todos los factores de riesgo y esto es un ejemplo que he contextualizado en psicosis pero pasaría con la obesidad o con cualquier otra enfermedad compleja cómo abordamos cómo encontramos los genes responsables para la psicosis pues la aproximación que solemos hacer como lo ha comentado David antes serían estudios de asociación en los cuales estudiamos los genes las variantes genéticas en los casos y en los controles y luego lo que hacemos es ver si los casos acumulan más variantes de riesgo y los controles menos de estas variantes de riesgo y con esto obtenemos un odd ratio que es un valor de riesgo que indica cuántas veces aquella variante de riesgo confiere riesgo para la enfermedad os he puesto aquí un ejemplo muy muy actual y aunque no tiene cosas genéticas puede hacer entender cómo funcionan estos estudios en estos estudios cogeríamos enfermos en este caso personas infectadas de covid y personas sanas y miramos el factor de riesgo que en lugar de ser una variante genética o otra sería no llevar mascarilla o llevar mascarilla y miraríamos cuántas personas padecen covid sin haber llevado mascarilla cuántas padecen covid sin llevar cuántas están sanas aunque no lleven mascarilla cuántas están sanas llevando mascarilla en hipótesis esperaríamos que los individuos que están aquí fuera mucho si la mascarilla realmente protege control covid lo que esperaríamos es que en esta diagonal encontraramos muchos más individuos de acuerdo entre dividiendo estos individuos el número de individuos que se encuentran aquí entre los que están aquí como de frecuentes el covid en las personas que utilizan mascarilla pues este es el abordaje que hacemos en genética hasta hace poco tiempo hasta hace unos años nuestra capacidad para buscar estos genes era pequeña porque teníamos que conseguir las muestras de sangre extraer el DNA ir analizando todos los genes para los que sospechábamos que eran responsables para la enfermedad y lo hacíamos de una manera bastante manual y laboratorio, manipulábamos las muestras las plaqueábamos las analizábamos en una máquina y luego nosotros mismos como conocimientos bastante normales podíamos analizarlo actualmente como en todos los ámbitos de la vida pues el desarrollo de tecnologías masivas ha hecho que los investigadores también habíamos tenido que cambiar un poco y pasar un poco al mundo matrix en el cual la pipeta casi la vemos mucho menos de la que la veíamos antes y ahora lo que nos dedicamos es a analizar muchísimos genomas, muchísimas variantes dentro de los genomas para poder encontrar las causas de las enfermedades así en este sentido la aproximación continúa siendo la misma necesitamos grandes muestras de controles y grandes muestras de pacientes pero tenemos unos chips maravillosos que nos estudian la variación completa del genoma y se realizan aproximaciones estadísticas muy complejas que lo que hacen es comparar los casos y controles pero para todas estas variantes que podríamos estar hablando de un millón de variantes de manera que acabamos obteniendo en este caso todas las variantes que estuvieran encima de esta línea serían variantes responsables de la enfermedad probablemente algunos de vosotros habéis visto recientemente en el telenoaticias o en la prensa pues que se ha realizado actualmente más amplio sobre esquizofrina y ha identificado 120 nuevos genes para la enfermedad que serían genes que estarían en este en este ámbito esto que haríamos con esto pues ya tendríamos localizados algunos genes que aumentan el riesgo para tener la enfermedad y por otra parte teniendo en cuenta lo que os he explicado antes de que son genes que tienen un efecto aditivo y que incrementar el número de variantes implica incrementar el riesgo que podríamos hacer es coger todos estos genes y en cada uno de nuestros individuos me lo podría hacer yo misma mirar si tengo o no tengo las variantes de riesgo y además como la aproximación me indica que riesgo confiere cada variante podría sumar el efecto de cada una de ellas y acabar teniendo un score de riesgo para la enfermedad de manera que podríamos situar a los individuos en esta curva que hemos indicado antes que tendríamos individuos con bajo riesgo genético para la enfermedad o individuos con alto riesgo de acuerdo entonces para finalizar pues un poco el mensaje este que los grandes avances que tenemos que tenemos para el análisis de datos y además para la producción de datos genéticos pues nos permite ha sido un gran avance y como os ha comentado Ferrari como yo os he comentado pues tiene gran utilidad la mayoría de hospitales tienen unidades de consejo genético que pueden ser a nivel pre antes de que que nazcan los niños o a nivel prenatal de consulta para poder pues poder seleccionar evitar que aparezca la enfermedad o incluso en adultos antes de que aparezca la sintomatología y poder llevar a cabo estrategias predictivas esto sería es bastante efectivo para enfermedades mendelianas o enfermedades donde se conocen bien las variantes y en el caso de las enfermedades complejas que son las que os he explicado yo como os podéis imaginar es difícil predecirlas pero lo que sí que puede todo este conocimiento que estamos generando lo que puede ayudar es a detectar individuos que están a alto riesgo de tener la enfermedad entonces en estos individuos se podrían acabar desarrollando estrategias que pudieran establecer medidas que protejan la aparición de la enfermedad pues previniendo que no se expongan los factores de riesgo y ya está, esto es todo muchísimas gracias muchas gracias a Razeli por la presentación y saltamos ya a parte de debate envuelvo a decir al público asistente online si desean realizar cualquier pregunta a nuestros ponentes no tiene más que escribirla en el chat, de momento creo que no hay ninguna así que voy a romper yo el hielo con una para David que ha mencionado que diferentes poblaciones pueden tener diferencias genéticas que confieren sus sensibilidades a las enfermedades y no sé si tendrías un ejemplo concreto de enfermedad para decirnos, para que la gente se haga una idea más concreta de lo que estamos hablando hay algunos enfermedades raras como enfermedades comunes o como ha comentado a Razeli en las comunes y las raras como ha comentado Ferran tenemos muchos ejemplos de las raras os podría ejemplos que se encuentran en poblaciones que deben tener una demografía quizá singular como pueden ser los finlandeses dentro de Europa los habitantes de Zerdeña los sardos o los critanos europeos algunas enfermedades son comunes en esas poblaciones y muy raras en otros por ejemplo, en critanos tenemos algunas neuropatías que son casi específicas en población critana pero en cambio los critanos no presentan fibrosisquística o muy baja frecuencia de fibrosisquística comparada con otras poblaciones europeas es decir, que observamos un patrón muy distinto de enfermedades por esa historia poblacional referente a las enfermedades comunes y cuando digo enfermedades comunes como puede ser obesidad diferentes tipos de cáncer asma, lo que sea tenemos muchos estudios y los más significativos quizás son aquellos hechos en los Estados Unidos donde vemos poblaciones de distinto origen de origen africano, de origen europeo o incluso nativos americanos que tienen un nivel socioeconómico similar es decir, se han hecho estudios corregiendo por diferencias en sistemas socioeconómicos distintos y se ve que hay una enfermedades comunes que son distintas por ejemplo cáncer de piel es mucho más frecuente como es lógico en población de origen europeo en referencia a población de origen africano y eso simplemente es por diferencias de pigmentación o también tenemos algunos tipos de cáncer como cáncer de próstata que se ve que es mucho más frecuente en poblaciones de origen africano respecto a poblaciones de origen europeo esos serían algunos ejemplos pero presiden muchos, muchos ejemplos sobre tanto enfermedades raras como enfermedades comunes y diferencias poblaciones sobre esto si me dejas añadir un poco más David ha hablado de las enfermedades raras el caso de Finlandia, el caso de Certeña poblaciones con un proceso demográfico especial, a menudo es que una población se funda a partir de unos pocos individuos y por lo tanto hay un crecimiento de las enfermedades que tienen esos individuos porque todos nosotros somos portadores de mutaciones que en homocigosis generarían una enfermedad mendeliana severa pero si tomas un conjunto de pequeños de individuos y fundas una población mucho mayor a partir de ellos lógicamente se va a enriquecer en este sentido sabéis que uno de mis temas preferidos es lo que pasó en Quebec que es donde dice mi postdoctorado es un poco un experimento a gran escala solo el hecho de que la población francófona actual que son los 6 o 7 millones se fundara a partir de unos 8 mil 10 mil franceses sino que una vez allí diferentes grupos colonizaron diferentes regiones del norte del territorio y existe un enriquecimiento de hasta unas 20 enfermedades venderían las diferentes en 20 regiones diferentes es decir que se ve muy bien el efecto de este fundador o de cuello de botella que se refería a David muy bien ahora ya comenzamos a tener alguna pregunta de la audiencia comienza con la primera se ha hablado del sesgo de origen que existen los estudios de Giguas preguntan si también habría un sesgo de género en estos estudios seguramente sí que lo hay no tengo datos no tengo datos que os pueda dar referencias pero seguramente sí que hay algún sesgo donde seguramente los hombres están representados a las mujeres en ese tipo de Giguas lo que estamos viendo son esas diferencias y que muchas veces se incluyen a más hombres que mujeres en algún tipo de estudio y por eso también crea un sesgo en entender la enfermedad y eso es un sesgo que también tenemos que corregir muy bien, otra pregunta es hasta qué punto son fiables las empresas que ofrecen análisis genéticos, supongo que aquí se refieren a lo que le llamamos el directo consumer genetic testing el test de genético directo al consumidor, es decir sin pasar por el consejo genético por ejemplo no sé, 33000 supongo o living DNA, is DNA no sé si conocéis estas empresas o tenéis algunas experiencias si son fiables como preguntan o si es recomendable utilizarlos y hay que no acercarse a ello es decir depende de lo que nos refiramos como fiabilidad si fiabilidad es si el resultado es correcto, es decir si los datos que nos dan son correctos la respuesta es sí analiza en tu genoma en una serie de posiciones y te dan qué resultado hay en tu genoma si fiabilidad se refiere a las implicaciones relacionadas con nuestros cambios y también de la seriedad de la empresa hay empresas que quedan tantos porcientos de riesgo que quizá tienen pocos datos y a lo mejor se aventuran a dar datos que no son tienen unos margen de error bastante amplio si eso es a lo que se refiere la fiabilidad y también en esos ejemplos de test genéticos tenemos que distinguir lo que es los test que se hacen de ancestría lo que te dicen es más una genética recreativa, o sea, cuáles son tus orígenes qué porcentaje de europeo qué porcentaje de africano tengo eso es un aspecto y otro aspecto sería el relacionado con la enfermedad qué riesgo tengo yo de padecer una enfermedad dado mi acervo genético eso serían dos aspectos distintos de esos test genéticos hay algunas empresas que se centralizan, se focalizan más en un aspecto más de ancestría y otros que se se centran más en un aspecto de enfermedad y respecto a las empresas hay mucha diversidad y empresas son más serias donde explican muy bien las implicaciones de los resultados y otras empresas pues que no son tan serias que tienen menos datos y que por lo tanto dan resultados con un margen de error mucho más si yo también quería añadir que pensar que muchas veces incluso para un especialista genética un resultado genético es difícil de interpretarlo o se puede interpretar en diferentes contextos si es una enfermedad compleja claramente porque lo hemos de interpretar en términos de riesgo es difícil interpretar, cada uno tenemos nuestro nivel de riesgo que nos gustaría sumir y luego incluso para enfermedades mendelianas pues en Ferrari nos ha explicado algún caso en el cual una mutación puede tener un efecto moderador por otros genes y no es fiable lo que tiene entonces hay que ir con un poco de cuidado según qué resultado porque puede tener una repercusión personal muy importante imaginos que os dicen que tenéis un riesgo altísimo de tener Alzheimer entonces pues los datos interpretarlos con mucha cautela y luego tener en cuenta lo que ha dicho David, la seriedad de las empresas estos resultados se basan en análisis de algunas variantes genéticas y de hecho a principio se ofrecían más resultados después entró una nueva regulación que impidió reportar según qué resultados el problema no y hay empresas que los pueden analizar por ti lo cual no está ni bien ni mal pero a veces me ha hecho la comparación con una radiografía tú puedes leer una radiografía pero igual es el médico el que tiene que despertar la radiografía no tú lo que dice David si la empresa es seria pueden enviarte reports informes muy adecuados y muy ajustados pero en todo caso esto al final debería pasar por tu médico y aquí tenemos otro melón no toca abrir ahora hasta qué punto los médicos o el sistema sanitario está preparado para interpretar y dar consejos sobre sobre todo esto esto es otro tema voy bajando hacia preguntas tal como salen hay algún documento en el que estén clasificadas sino todas la mayoría de enfermedades con sus respectivos niveles de componente genético supongo que se refiere a la directabilidad pero la base de datos por excelencia es OMIM empeció siendo Mendelian Inheritance in Men online pero claro empeció siendo Mendelian y ahora ya incluye todo tipo de enfermedad genética pero yo creo que es un tipo de literatura bastante especializado es decir sin conocimientos previos es difícil entender muy bien la información también para enfermedades que tienen uno o pocos genes implicados pues la heredabilidad va a ser muy estándar para las diferentes poblaciones y en los diferentes estudios en enfermedades que son más complejas uno de los problemas que nos encontramos más que la propia etiología muchas veces es el xenotipo que a lo mejor yo que me dedico a las enfermedades mentales a lo mejor en un estudio 100 personas están consideradas que sufren esquizofrenia pero a lo mejor si el lugar de ser clínicos europeos fueran clínicos de otro sitio de esos 100 a lo mejor solo 80 tendrían un esquizofrenia y los otros tendrían un tipo específico de esquizofrenia entonces si el fenotipo no queda muy muy claro muchas veces los valores de heredabilidad también bailan un poco por ejemplo en esquizofrenia yo he dicho que la heredabilidad se sitúa alrededor del 80% pero hay estudios ese rango es variable hay estudios que lo dan a 60% otros a 80% otros a 90% entonces es complicado una pregunta que han puesto relacionada con esto que acabas de decir si en el caso esquizofrenia existe este 80% aproximado de heredabilidad que explica las variables comunes donde crees que está el resto de esa parte genética no explicada pues esto es un tema de superactualidad porque en estos estudios que estamos realizando en los que del genome alrededor de todo el genoma las variantes que estamos estudiando son del tipo SNIP es decir variaciones en un único nucleótido entonces lo que se ve es que aunque los estudios son muy potentes porque hay muestras muy numerosas fenotipicamente se intenta ser lo más restrictivo posible etcétera lo que se ve es que todas esas variantes que hemos dicho que han aparecido en esquizofrenia no explican ni la mitad de esa variabilidad entonces el resto lo tenemos que buscar o vienen variantes que no son comunes tipo SNIP que pueden ser tipo variantes estructurales etcétera o bien por factores ambientales que en ese giuas no los estamos teniendo en cuenta y en estas enfermedades es muy importante y por último complica todo más que sería la interacción gen gen los genes son los que hay pero además no actúan por libres lo que muchas veces interactúan entre sí y ese efecto puede generar sinergias o hacer que el efecto sea menor o superior entonces todo lo que nos falta probablemente está ahí entonces todo lo que es en estudios de interacción complica muchísimo más el análisis pero yo creo que serían esos elementos no sé si también preguntan que respecto a los estudios genéticos aparte de lo que pueden ayudar en la prevención el hecho de saber si tienes un perfil u otro genético hasta qué puntos son útiles estos estudios para el tratamiento hoy en día eso sería otro ámbito quizás allí he fallado yo al ponerlo podríamos tener toda la vertiente la prevención y por otra parte muchas veces estos estudios podrían por ejemplo en el caso de las enfermedades psiquiátricas pues existen estudios de farmacogenética que ayudan a intentar solucionar un problema que existen estas enfermedades muchos pacientes no responden a la medicación son medicaciones que tienen muchísimos efectos secundarios y muchas veces los pacientes abandonan las medicaciones por los efectos que produce la medicación estos estudios genéticos no van tan dirigidos al origen de la enfermedad sino que van dirigidos a la posible respuesta a tratamientos y entonces pueden indicar que un paciente es mucho mejor que tome un tipo de de farmacuante psicótico por ejemplo u otro con lo cual garantizamos un poco la pues esto que puedan responder muchísimo mejor en el caso del cáncer por ejemplo son que se tira mucho hacia ahí muchas veces la línea terapéutica se escoge en función de si el paciente por el tipo de tumor que tiene y como es genéticamente ese tumor si va a responder a un determinado tratamiento y muchas veces no hace falta a un paciente ponerle quimioterapia si se ve que tiene un perfil determinado de genético porque no va a responder o porque no lo necesita es otro beneficio muy bien Ferran has mencionado la importancia de los desarrollos tecnológicos que permiten ahora mismo secuenciar el genoma creo que has dicho en un par de días por mil euros pero si todos esos avances van tan rápido por qué digamos no se está sistemáticamente secuenciando el genoma de todo el mundo ya digamos que te hacen un perfil genético completo ya en la sanidad bueno yo creo que no estamos no estamos lejos y sin ser un experto en costes y en gestión de sistemas sanitarios creo que al final es un balance de costes es decir que ganas o que te ahorras haciendo una prevención precoz de ciertas enfermedades o incluso un consejo genético a posibles portadores porque eso es un campo que nos ha salido que también es muy interesante porque es actualmente como he dicho todos somos portadores de enfermedades medelianas pero y la transmitimos y nuestra pareja también lo es que es difícil que pase pero pasa y después tenemos un cuarto de propiedades de que pasen entonces ya se realizan desde portadores a veces especialmente en regiones donde hay un enriquecimiento como los que han mencionado David para ciertas enfermedades pero ya están disponibles de hecho hay clínicas de reproducción asistida que ya ponen la disposición de los clientes de test una yo creo que se va a implementar evidentemente al final la secuenciación de exomas o de genomas un cuello de botella que veo aquí es el la bioinformática es decir aparte de los costes económicos y como os he dicho si sabe a cuenta si no sabe a cuenta es el si estamos preparados si tenemos especialistas suficientes para analizar todo esto es decir tenemos problemas tanto de almacenamiento como de análisis y en los hospitales que ya sabéis que actualmente hay una batalla para que la especialidad de genética sea reconocida como especialidad médica también yo creo que debería haber una batalla que quizás ya existe para ver qué figura se da los bioinformáticos es decir ese personal especializado en el análisis de datos que es tremendamente necesario todos los que estéis más o menos relacionados con la investigación sabéis que es un perfil necesario y muy buscado en todos los grupos de investigación y esto va a ir a más y especialmente también en los hospitales y todavía más empezamos a secunciar por rutina los exomas y los genomas de los pacientes actualmente se contratan pero por mi experiencia personal al menos hacemos los equilibrios que podemos para contratar sin que exista una figura consolidada para este tipo de analistas entonces yo creo que sí que vamos a llegar a este punto a financiarnos incluso al nacer quizás pero hay unos cuantos pasos por dar todavía para que esto sea posible Bien David le querría preguntar ha demostrado con lo que se conoce hoy en día que la componente genética poblacional tiene una influencia sobre la susceptibilidad de enfermedades hasta que punto de hecho toda esta información no se podría utilizar malintencionalmente de forma que una compañía de seguros médicos te diga no, usted como es de ascendencia gitanio o de ascendencia europeo de ascendencia asiática le voy a cubrir todas las enfermedades excepto estas para las cuales usted es más susceptible esto está regulado alguna manera existe el peligro de que se pueda utilizar, digamos que suframos una discriminación no sé por cómo decirlo genética bueno, puede existir de hecho existe discriminación no genética ya existe el hecho de que tú seas mujer o no seas mujer que seas mayor o que seas más joven o que conduces un coche de color rojo o no eso incrementa tu aportación a un seguro por ejemplo y eso existe no creo que en estos momentos es una discriminación genética básicamente porque hay una regulación genética bastante fuerte, no podemos compartir nuestros datos con todo el mundo de manera las empresas que incluso hacer esos tres genéticos no pueden compartir sus datos con todo el mundo hay una cierta privacidad aunque no toda y depende también de la empresa y de lo que firmamos cuando damos nuestros datos a las empresas cuando damos una muestra de saliva por ejemplo para hacer un test genético siempre nos hacen rellenar una serie de cuestionarios para dar nuestro consentimiento hacer determinados tipos de estudios y en eso muchas veces damos consentimiento a que nuestros datos puedan ser compartidos con otros pero también nos pasa con las redes sociales también tenemos que ir con cuidado con las redes sociales porque estamos compartiendo también nuestros datos y muchas veces nos preocupamos mucho por nuestros datos genéticos cuando nosotros estamos compartiendo muchos más datos en nuestras redes sociales que son nuestros datos genéticos pero referente a la pregunta que me decía Robert sí que existe el riesgo como puede existir el riesgo en otras características de los los individuos y lo importante es tener en cuenta esos riesgos antes de tomar ninguna decisión y por lo tanto es importante que los conozcamos y después que tomeamos nuestras decisiones a hacer nuestras propias pues seguros y vosotros poniéndome un poco como se dice haciendo abogado del diablo nosotros como investigadores en genética os preocupa poco mucho nada el hecho de que vuestras investigaciones puedan contribuir a reducir o a comprometer la equidad de acceso a la salud nos preocupa de alguna discriminación de algún tipo nos preocupa mucho y lo que hacemos en nuestras estudios es totalmente lo contrario es decir es reconocer lo que hay diferente pero también lo que hay igual y reconocer por ejemplo en algunas poblaciones que presentan un tipo de enfermedades por su historia demográfica pero no presentan otras enfermedades que sí que presentan las poblaciones vecinas tenemos algunas poblaciones que presentan las enfermedades pero que al mismo tiempo no presentan otras que son comunes en otras poblaciones por lo tanto todo es un continuo en nuestra diversidad genética y sí que nos preocupa mucho en nuestros estudios el tema de la equidad y luchamos servientemente por esa equidad para que no haya discriminación de ese tipo pero no podemos obviar la diferencia es decir que no hay diferencias entre las poblaciones humanas o ignorarlas o ponerlos una venda en los ojos y decir que no existen diferencias porque si existen son sutiles en algunas enfermedades y en las frecuencias de algunas enfermedades no quiere decir que hay algunas poblaciones que presenten una frecuencia superior o inferior de algunas enfermedades no que no existen en todas ellas bien podría preguntar ella ha mencionado que la interacción de la componente genética con el consumo de cannabis puede aumentar la susceptibilidad a la psicosis dado que el consumo de cannabis se puede más o menos estimar quizás haya subido en las últimas décadas existe evidencia de que esto es así es decir que el consumo de cannabis va asociado a más trastornos psicóticos en principio las prevalencias de nuestros trastornos psicóticos están bastante constantes pero es verdad que hemos de esperar un poco de tiempo para poder estimar si realmente este aumento de consumo las modifica de alguna manera y además una cosa que preocupa bastante es el hecho de que este consumo tiene lugar sobre todo en poblaciones muy jóvenes entonces se ha visto que el cannabis como factor de riesgo que aumenta el riesgo para tener esquizofrenia seis veces pero si ese consumo tiene lugar en personas que tienen 15 o menos años pues este riesgo se multiplica por dos puede ser hasta 10 veces y esto tiene una explicación muy clara que es que si ese consumo en población adolescente que es la que ahora está empezando a consumir el cannabis tempranamente los libros están en un momento super sensible de su desarrollo entonces la exposición a la gente tóxico aumenta, hace que el riesgo sea mucho mayor vale, entonces hay que ver qué va a pasar hay que tener en cuenta también que esto tiene que ir acompañado de una vulnerabilidad genética que en muchos casos la estimamos por el hecho de la historia familiar de trastornos no solo psicóticos sino trastornos mentales porque otro aspecto interesante es que muchos de estos trastornos comparten genética en el caso de las trastornos mentales pues muchos de los géneros responsables de la esquizofrenia también son géneros responsables del trastorno bipolar o son responsables en porcentajes diferenciales de trastornos ansioso depresivos o de la depresión mayor propiamente entonces es muy importante que si han de consumir, que consuman en la data adulta cuando el cerebro está mucho más consolidado y luego tener cuidado con los antecedentes familiares en estas personas muy bien había una pregunta en el chat creo que al principio de todo que alguien había preguntado si la Alzheimer se consideraba una enfermedad compleja es verdad, perdón en el caso de la Alzheimer existe un Alzheimer de inicio temprano que responde a un patrón bastante no sé si decir mendeliano pero en el que sí que se han descrito algunas variantes que las personas que son portadoras tienen un riesgo altísimo de desarrollar la enfermedad en este tipo uno sería más considerado más mendeliano y ahí sí que se podría hacer un consejo genético en caso de que en algún familiar tenga una mutación para poder hacer un screen en el resto de familiares y luego tendríamos otro perfil de Alzheimer en el cual tiene un perfil mucho más complejo y que se ajustaría más a un Alzheimer de inicio tardío en las edades ya más seniles esto es un patrón algo general lo que hemos dicho antes de la complejidad de la genética es que en todos los casos de Alzheimer de obesidad o diabetes tienen que ser poligénicos o multigénicos siempre existen casos que son monogénicos aunque son los menos pero siempre hay esta dicotomía que no es cierta hay casos de enfermedad compleja explicados por variantes raras tenemos una pregunta muy muy específica es sereda la anemia refractaria con exceso de blastos es muy específica porque la persona que la pregunta dice mi padre murió de ello con 76 años y mi hermana con 20 años menos que él tiene 55, comienza a tener los mismos síntomas plaquetas bajas y clóbulos blancos bajos esto ya es casi consejo genético yo sin ser experto en estas enfermedades no me atrevo a... yo tampoco, yo no la conozco mejor dirigirse a un genetista experto en esta enfermedad en particular porque realmente es un tema complejo muy bien quizás son las 7 y 20 para ir acabando intentando recapitular un poco todo lo que se ha dicho lanzar una pregunta un poco más abierta ¿Cómo os imagináis vosotros el futuro en cuanto lo que es la disponibilidad de información genética tipo igual que hoy en día ya hace muchos años que se hace el cribado genético al nacer naceremos y tendremos un cribado genético súper extenso con todo tipo de susceptibilidad recogidas nuestra portal de la MEBA Salud o yo que sé un portal de estos tendremos genética recreativa para seleccionar el color de los ojos de nuestros hijos no sé, ¿cómo veis todo esto? en la primera parte la veo es decir que sí que tendremos igual que tenemos análisis diferentes análisis bioquímicos la glucosa que tenemos el colesterol tenemos nuestro propio perfil genético en la MEBA Salud o en algún en algún portal de salud sí que tendremos acceso a esos datos y que el reto tal como decía Ferran será que los propios médicos tengan las suficientes herramientas bioinformáticas para analizar y poder interpretar esos datos y poder informar al paciente de esos datos yo creo que eso sí que llegaremos a verlo la segunda parte no la veo seleccionar genéticamente a nuestros hijos es un tema ético que desde los comités bioéticos está muy claro que no permitiremos o socialmente no está bien considerado a cualquier tipo de manipulación o selección de ese tipo de sociedad no nos permitiremos ese tipo de de aventuras bueno la selección se va a permitir de hecho se permitirá en caso de enfermedades pero no recreativamente como decía Robert yo aquí me gusta el mensaje optimista de David de que no lo permitiremos ojalá pero depende de la confianza que tengas en la humanidad yo aquí siempre me gusta recordar a Josepe Gozue un genetista que murió hace algunos años que siempre decía si fuera posible cuantas menos características escogas de tus hijos menos cosas te van a echar en caras de menos cosas se van a quejar tuya poder escoger ojos azules que nunca van a aceptar que los querían azules por ejemplo es decir que puede ser un tema tremendamente complicado además de la utilidad diagnóstica de hecho o médica de tener tantos género más secuenciados que de hecho ya tenemos muchísimos es un tema que antes también quería apuntar es tremendamente interesante para la investigación es decir cuántos más género más y más datos tengamos mejor y cuánto más acceso tengamos mejor y es un tema complicado porque hay que proteger la privacidad de los datos los datos son del individuo ya no digo del paciente del individuo que ha dado su muestra para ser secuenciado que pronto se demos todos en el momento tienes derecho a decir que se utilicen o con eso utilicen se podría llegar a utilizar de manera afraudurenta o con fines no deseados como has introducido tu ante Robert con lo cual hay que protegerlos pero por otro lado es muy bueno que toda la comunidad científica tenga acceso a estos datos de hecho la ciencia avanzamos gracias a que tú publicas algo y alguien puede revisar tus datos reanalizarlos y confirmar o desconfirmar además de conseguir una N un número de individuos mucho mayor estadístico para hacer muchos tipos de análisis con lo cual yo creo que entraremos también en este tipo de equilibrios porque por un lado es muy necesario poder acceder a todo tipo de información genética con fenotipos es decir durante mucho tiempo hemos hecho genética porque por ejemplo el proyecto de los milgenomas puso a nuestra disputación milgenomas de individuos de todo el mundo pero no teníamos los fenotipos porque es un poco raro como hacemos genética sin saber el fenotipo es decir los aspectos físicos las características clínicas de los individuos queremos hacer genética con fenotipos y esto es lo que podremos hacer o lo que ya podemos hacer gracias al enorme número de proyectos que han secuenciado pacientes pero siempre poniendo el warning la alerta en la protección de los datos genómicos que no son solo tuyos son también de tus padres y de tus hijos porque compartes gran parte de la genoma con ellos bueno, Aracely, tienes alguna opinión? no, te acuerdo con lo que han dicho ya vale, no hay polémica entonces la estima cuando yo estudié genética humana con el doctor Berran Petit que hace ya muchos años cuando estaba a punto de publicarse el género humano el que era muy polémico en las clases nos hizo opinar sobre esta misma cuestión porque no se veía la publicación del género humano tan inminente pues todas las repercusiones que podría haber y han pasado muchos años y hemos sabido controlar un poco esta información genética somos como muy conscientes de las repercusiones que puede tener que esta información se difunda de cualquier manera entonces yo creo que tenemos que seguir manteniendo eso y encontrar el equilibrio lo que ha hecho Berran los datos que puedan ayudar a progresar pues adelante pero algunos que puedan marginar a las personas pues hay que intentar protegerlos muy bien tenemos una última pregunta muy específica de la audiencia que me parece va a ser difícil contestarla dice así, abuela al Seimer hacia los 70 años, madre también se considera inicio tardío es más fácil en hijas y además primogenitas yo creo que no hay diferencias sexuales yo creo que los al Seimer primer enco de inicio precoz estamos hablando de edades mucho más tempranas y además inicios de al Seimer muy radicales personas que pierden las capacidades cognitivas en un periodo de tiempo muy corto pierden completamente la conexión con la vida estas formas seguramente serán más tardadas si, si, no es un inicio precoz a los 70 años al maríamos de inicio precoz de al Seimer pues con pacientes de menores de 60 años la pregunta en el sentido de si el inicio tardío sería genéticamente heredable o es más heredable el hecho que sea precoz creo que va por ahí la pregunta yo creo que sería más heredable el precoz porque probablemente en esos casos hay una variante que tiene una probabilidad de heredarla bastante alta si es dominante de un 50% y si no es dominante de un 25% pero suelen ser dominantes de acuerdo muy bien pues muchas gracias a los tres por vuestra participación y por compartir todo vuestro conocimiento con todos nosotros a mí no me queda más que emplazar a la audiencia a los que nos escuchan o los que nos encuchen en diferido canal de youtube que el próximo 29 de junio haremos nuestra próxima sesión de este ciclo será la última del curso académico será sobre cáncer y aquellos de vosotros que queráis seguir todas las noticias sobre esta sesión y sobre la investigación que hacemos en nuestro departamento que nos sigáis en twitter en upf.bio.med o en instagram y nada nos vemos una buena semana de acuerdo gracias muchas gracias adios