 ¿No es chilecas? Es el árbol. Es el árbol. No es un árbol. Es una edad. Es un árbol. Es un árbol. No, yo tengo un... Sí, una edad. Buenas tardes a todos los que nos siguen por YouTube y a la audiencia aquí en el auditorio de las facultades de ciencias de la salud de la vida, entre la Universidad Pumpluf Abra, y bienvenidos a La actualidad del cáncer, una epidemia constante, organizada por el Departamento de Medicinas y Ciencias de la Vida de la Universidad de Pompufabra y la Fundación CUAES impulsada por Cetir Ascires a través de la Cátedra CUAES-UPF de Biomedicina e Ingeniería Biomédica. Es la novena y última sesión del ciclo No Es Pérez, otra pandemia, para saber que se está investigando en salud y en biomedicina, organizado con el apoyo de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología del Ministerio de Ciencia y Innovación y el programa Excelencia María de Maestú. La Fundación CUAES es una organización sin ánimo de lucro dedicada a fomentar la difusión de los avances médicos y científicos entre pacientes. Su vocación es compartir el conocimiento de manera rigurosa y accesible, generando un verdadero punto de encuentro entre la sociedad, el ámbito académico, el científico y los profesionales de la sanidad. En línea con estos objetivos se creó la Cátedra Fundación CUAES en la Universidad Pompufabra de Barcelona. Es un placer para mí esta tarde poder contar con cuatro ponentes los cuales voy a introducir. A mi izquierda tengo Toni Celia Terrasa, del IMIM, licenciado en biología y bioquímica por la Universidad de las Islas Baleares y doctor por la Universidad de Barcelona, hizo su postdoctorado en la Universidad de Princeton en Estados Unidos. Actualmente es jefe del grupo de investigación en células madre cancerosas y las dinámicas de la metástasis en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas y MIM. Su laboratorio se centra en entender los mecanismos moleculares que regulan las propiedades de las células madre del cáncer de mama y su interacción con el microentorno metastático. Tenemos a Ana Jannick de la Universidad Pompufabra, licenciada y máster en Biología Molecular y Fisiología por la Universidad de Belgrado en Serbia, doctora en biomedicina por el Instituto de Reserca Biomédica de Barcelona, realizó su postdoctorado en el Walter Annaliza Hall de Timolburn, Australia. Actualmente es investigadora principal en el Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la UPF y líder del grupo de investigación de biología del cáncer. A su izquierda tenemos a Antonio García Derreros, el MIM, licenciado en química, hizo la tesis en el Centro de Biología Molecular Severa Ochoa en Madrid, hizo dos postdocs en Estados Unidos, uno en el Sloan Kettering y otro en Harvard. Dirige al grupo de investigación mecanismos de la tumorogenesis y progresión tumoral en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas, y es catedrático en la Universidad Pompufabra. Su investigación está centrada en el estudio de los mecanismos moleculares que controlan la invasión tumoral. Y finalmente tenemos a José Ramón García Garzón, de Cetiras Cires, licenciado en medicina y cirugía por la Universidad Autónoma de Barcelona en 1988, especialista en medicina nuclear diploma de experto en radiofarmacia. Fellow centrado en estudios PET en MD Anderson Houston en Texas, Estados Unidos en 1993, European Board Nuclear Medicine en 2008, Master en Servicios Sanitarios por Esade en 2002 o 2003, Doctorado Cum Laude en 2015 por la Universidad de Barcelona, sobre 11C Colina PTC en el Cáncer de Prostata. Desde 2006 es Jefe del Servicio de la Unidad de PTC y PTRM de Cetiras Cires Grupo Biomédico. Yo me llamo Robert Castelo, soy profesor titular del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompufabra y ser el moderador de esta sesión, la cual comenzaremos con unas perversas intervenciones de los ponentes para dar lugar luego a la discusión a la cual se pueden unir a través del chat que tenemos en el canal de YouTube del Hospital del Mar, a través del cual estamos haciendo esta retransmisión, pero para que puedan entrar en el chat y formular sus preguntas tienen que entrar con la sesión de su usuario de Google, ¿de acuerdo? Y bueno, si no hay más introducción podemos comenzar con la charla por Anna Janik. Buenos días a todos. Encantada de estar aquí. Muchas gracias, Robert, por esta introducción. Pues yo en estos cinco o ocho minutos que tenemos os voy a explicar lo que hacemos en laboratorio y trabajamos sobre un gen que lo llamamos, que es un asesino de cáncer. Pues ahora, para vosotros que no estáis aquí podéis ver que nosotros estamos en un centro de investigación de Park de Biomedicina de Barcelona y esto es la tercera planta donde está ubicado nuestro laboratorio en la Universidad de Pompeu-Fabra y nosotros somos un grupo de cinco personas que tenemos lo que llamamos el trabajo de pollata que veréis también trabajo de cultivo donde miramos las células en el cultivo podéis ver como los estudiantes ya están haciendo y también trabajamos con unos modelos preclínicos que son de experimentación animal que ahora lo veréis que dentro del edificio lo estamos utilizando. Este centro, como dije la tercera planta de PRBB estamos nosotros y siempre podéis ver y visitarnos. Y ahora os voy a presentar el grupo como dije, somos grupo de entre cinco y seis personas y los voy a explicar un poco lo que hacemos pues nuestro asesino de cáncer se llama un gen que se llama el P53 y nuestra hipótesis de básicamente esos investigadores en el mundo también podría ser una clave para curar el cáncer si hacéis una búsqueda muy rápida en el Google o una cosa que se llama PAMMED donde nosotros buscamos los artículos pues ya veréis que os puede saltar unos 50.000 artículos sobre P53 y ahora nos preguntamos ¿y por qué P53 es tan importante para desarrollo de cáncer? ¿Por qué realmente 50% de las personas que van a desarrollar el cáncer van a tener una mutación en el gen de P53? ¿Y realmente por qué esto pasa? ¿Por qué esta mutación? Sabemos que básicamente el cáncer surge por una acumulación de mutaciones que aquí podéis ver que las acumulaciones pueden ser diferentes treses pueden pasar dentro de las células de nuestro cuerpo y puede hacer un daño a nuestra DNA cuando este daño pasa se muta una de las genes que se muta y que es frecuentemente mutado es P53 y eso puede también llevar a varias más mutaciones que se están generando y en esta manera las células siguen proliferando incontrolamente y aquí lo que realmente os enseño es que pasa que esto es, por ejemplo, una célula normal cuando tenemos la proteína que viene del gen de P53 es normal pues la célula se divide se proliferan su división normal pero cuando no está funcionando el gen pues no está funcionando ni la proteína pues realmente ¿qué pasa aquí? Tenemos una incontrolable división de las células y desarrollo de cáncer y nosotros como os he explicado que hacemos en el laboratorio pusisamos dos tipos de metodologías que son, podemos hacer de las células isladas que vienen de ratón o que vienen de los pacientes de humanos o también podemos utilizar algo que llamamos in vivo que utilizamos este modelo como el estudio preclínico también lo que nacemos en el laboratorio es una técnica muy novedosa que ahora ha abierto una nueva era en estudios de biomedicina que se llama CRISPR que lo llamamos tijeras moleculares y realmente ¿qué pasa con esto? es que nosotros podemos cortar en un sitio específico de nuestro ADN y podemos hacer las mutaciones o diliciones o ampliaciones de específicos genes que nos interesa estudiar y esto simplemente esta técnica para unos de los proyectos que nosotros utilizamos es, por ejemplo, en el tema de cómo los tumores de P53 que están mutados cómo los podemos utilizar para desarrollar nuevas terapias y cómo podemos utilizar por ejemplo, nosotros en el laboratorio utilizamos CRISPR para desarrollar nuevas terapias por ejemplo, pensamos si esta es una célula mutada para P53 y aquí tenemos las mutaciones en varias genes que están dentro de la misma célula nosotros preguntamos si ahora tenemos una delección de un gen si esto puede hacer que lo que más importante en el terapias de cáncer es parar el incontrolablemente proliferación y división de las células pues cómo lo podemos hacer entonces, paramos este gen lo hacemos como de que este gen desaparece y preguntamos es esencial para esta célula bueno, si vemos que la célula sobrevive como aquí vemos que es un tic, le damos pues no entonces este gen no es importante pero como hay varios que lo podemos hacer en la misma célula pues entonces, por ejemplo, pensamos este gen representado aquí en verde si hacemos una eliminamos este gen que es mutada por P53 entonces nosotros en esta manera básicamente lo que hacemos es podemos detectar y podemos detectar nuevas dianas qué tipo de vulnerabilidades tienen estas células que son mutadas para P53 y pueden ser nuevas terapias para cáncer y con esto pues voy a dar gracias y bueno abierto para las preguntas para después, gracias de Antonio bueno, buenas tardes a todos mi nombre es Tonice Diaterrasa y soy investigador del hospital del mar del Instituto de Investigaciones Médicas y aquí al lado estamos también compartimos el edificio con la UPS el vídeo que ha enseñado Ana pues también resume un poco de donde nosotros estamos y bueno, mi laboratorio se centra en estudiar el cáncer de mama, sobre todo la metástasis del cáncer de mama y qué funciones adquieren las células las células cancerosas para poder hacer una metástasis, entre ellas una función muy importante es cómo interaccionan con el sistema inmune y cómo pues pueden evadir o suprimir la acción del sistema inmune que es un sistema de defensa aquí en esta imagen en esta imagen ya podéis ver cómo una célula inmune aquí representada en naranja esto es un linfocito T puede detectar a una célula cancerosa representada en azul no siempre son tan bonitas normalmente son más feas pero esta imagen representa la capacidad que tienen la célula STEL, el sistema inmune de reconocer las células cancerosas y eso lo hacen porque las células cancerosas pueden, a ver, el puntero no se ve ahora, malo, gracias las células cancerosas tienen antígenos que son pues moléculas extrañas debido a su alteración en el ADN normales en el cuerpo entonces estos antígenos se presentan en la superficie y las células imunes son capaces de reconocerlas como gentes extraños y eliminarlas aquí veréis un vídeo si funciona como las células inmune en azul han eliminado, son capaces de eliminar las células las células en rojo bueno, no puede funcionar el vídeo elimina la célula cancerosa esta la acción de cómo las células imunes pueden eliminar la célula cancerosa qué pasa, que los tumores encuentran vías y mecanismos para editar esta muerte uno de ellos es lo que se llama la activación de los puntos de control del sistema inmune que básicamente es activar un botoncito que tienen las células inmune para ponerlas a dormir, se puede ver aquí como esta célula inmune que reconoce a la célula tumoral como un agente extraño y no lo quiere y lo va a eliminar pero la célula tumoral es capaz de apretar este botón y ponerla a dormir entonces eso facilita que los tumores puedan escapar la acción del sistema inmune y precisamente en esto se basa lo que se llama la inmunoterapia de los puntos de control que es la inmunoterapia más moderna que ha surgido durante los últimos 10 años y que de hecho se dio el premio Nobel en 2018 a los descubridores de estos puntos de control básicamente lo que hace la inmunoterapia es proteger el botoncito poner un casco en el sector con unas moléculas que protegen el boton y así cuando la célula tumoral quiere poner a dormir a la célula inmune no lo consigue y esta puede eliminar el tumor esto es un mecanismo de escapar de la acción del sistema inmune pero resulta que las células tumorales encuentran también otras vías estas vías son hacerse invisibles al sistema inmune entonces aunque pongamos inmunoterapia y el casco y esta célula inmune esté activa si la célula tumoral es invisible no la va a poder encontrar y esto lo hacen las células tumorales básicamente escondiendo todas las moléculas extrañas que os explicaba antes que se llaman antígenos las esconden dentro de la célula vamos a hacer unos vídeos a ver se está cargando parece funciona, es que mi pantalla no funciona veis como van pasando las células imunes van pasando y no detectan las células tumorales y aquí hay otro vídeo que como veis las células azules no detectan la célula tumoral y esto es porque estas células tumorales han conseguido esconder sus nuevas antígenos y el sistema inmune no las puede reconocer nosotros en el laboratorio lo que hemos visto en particular en cáncer de mama es que en los tumores de cáncer de mama hay un grupo de células que consigue hacerse invisible al sistema inmune entonces cuando hacemos una inmunoterapia en cáncer de mama que a día de hoy aún no es una terapia que funcione muy bien en cáncer de mama si en otros tipos de tumores aplicamos inmunoterapia en cáncer de mama resulta que estas células que son invisibles pues persisten y luego son capaces de volver a crecer un tumore entonces ¿qué podemos hacer? pues como sabemos y hemos visto en el laboratorio cuál es el mecanismo de cómo estas células se hacen invisibles y esconden sus nuevas antígenos dentro es hacer una terapia para reconfigurar esa visibilidad y hacer que estas células se vuelvan visibles esto lo hacemos con un gen que se llama ELCOR que hemos encontrado recientemente en el laboratorio que regula toda esta maquinaria para presentar los antígenos para presentar estos cuerpos extraños al exterior y así estas células pasan a ser visibles y detectables por el sistema inmune y como hemos hecho para introducir ELCOR en las células tumorales pues un poco aprovechando el conocimiento que ha generado las vacunas del COVID y la tecnología del ARN que seguramente habréis oído hablar pues pensamos que así como lo utilizan para hacer vacunas nosotros lo podíamos utilizar para introducir nuestro gen de interés en los tumores y hacerlo en visibles y de esta forma hemos conseguido hacer que esas células invisibles se vuelvan visibles y en combinación con inmunoterapia eliminar los tumores en nuestro modelo preclínico de ratón entonces nuestra idea es utilizar no sólo inmunoterapia pero también una terapia combina para que complementar la visibilidad de las células tumorales y así evitar la resistencia a inmunoterapia en cáncer de mama y con esto ya termino es un poco el resumen del equipo del laboratorio que ha hecho este trabajo y todos nuestros colaboradores el PRB que está aquí al lado y he encantado responder cualquier pregunta durante la discursión ahora es el turno de Antonio García de Reros bueno buenas tardes yo quería daros cuatro pinceladas lo que hacemos el laboratorio y qué relación tiene con los diferentes experimentos diferentes planteamientos que han explicado los dos compañeros en principio nosotros trabajamos con tumores epiteriales tenéis que recordar que tumores epiteriales son la mayoría de los tumores que vosotros conocéis un tumor de colon, un tumor epiterial un tumor de pulmón, un tumor epiterial no todos pero aproximadamente 70% de los tumores detectados son tumores epiteriales cuando miramos un tumor epiterial lo que vemos cuando hacemos este tipo de análisis lo que vemos es que no todo el tumor epiterial está constituido por las células tumores epiteriales sino que hay otras cosas allí otras cosas que aquí están marcadas con una S de acuerdo que llamamos estroma o micromintetumoral de acuerdo otro tipo de células que están dentro del tumor pero que no son realmente células tumorales son células que están allí también ¿qué células son estas? aquí en este dibujo os he puesto un las más abundantes las más frecuentemente encontradas entonces podéis encontrar aquí las células estás en un color más pálido que son las células tumorales y hay otras cosas allí ¿qué otras cosas son? pues estas células marcadas en verde que son las células que se nominan fibrolastos fibrolastos tumorales hay células del sistema inmune como ha descrito y Tony hay algunas células que están allí que muchas veces no son capaces de funcionar bien y hay otras células también las marcadas en azul más clarito que esas son células endoteliares estas células endoteliares son las que forman los vasos sanguíneos que regan los tumores y ninguna de estas células son exactamente las mismas que detectamos en condiciones normales las células tumorales las han afectado las han modificado muchas veces en su provecho para hacer que funcionen de la manera que el tumor interese en principio el laboratorio las células que más trabajamos son con los fibrolastos tumorales ¿qué es eso un fibrolasto? pues un fibrolasto básicamente es un tipo celular que existe de una manera normal que es unas células que están implicadas básicamente en remodelar una cosa que se llama la matriz estazulata la matriz básicamente son una serie de proteínas que las células secretan y envían al exterior y las utilizan para colocarse encima de ellas y para poder crecer mejor de acuerdo y depende el tipo celular pues tendrá un tipo de matriz estazulata un tipo de proteína estazulata o otra el fibrolasto es una proteína que va el fibrolasto es una serie que básicamente lo que hace es secretar y modificar esta matriz estazulata y lo que vemos es que realmente los fibrolastos que aparecen en los tumores son fibrolastos que tienen una actividad exacerbada de acuerdo son fibrolastos que lo que están haciendo es secretar de muchas proteasas y muchas proteínas de la matriz de manera que están modificando esta matriz y lo que vemos es que cuando se activan secretan una matriz cuando no están activos se quitan otra estos fibrolastos se parecen también otros fibrolastos que aparecen en un tipo de enfermedad también muy prevalente y muy letal que es la fibrosis la fibrosis básicamente es una sustitución de las células epiteliales por células fibróticas del fibrolastos que no son capaces de hacer la función del fibrolasto de un asuelo epitelial fibrolastos además lo que hacen es son capaces de modificar una serie de características que son necesarias para que en un asuelo tumoral se vuelva realmente célula tumoral por si y esto es una famosa rueda del cáncer que de alguna manera resumieron dos investigadores se van Hanna Hanna hace unos años y después ha modificado dicen todas las modificaciones todas las propiedades que deben cambiarse en una célula para que se vuelva una célula tumoral por ejemplo tienen que hacer la capacidad de una capacidad replicativa ilimitada tienen que dividirse en una manera ilimitada muchas células del organismo no lo hacen de acuerdo tienen que hacer también la capacidad de invadir y para hacer una metástasis que es lo que sabemos que básicamente los fibrolastos ayudan a las células tumorales a adquirir estas características o al menos algunas de estas características por ejemplo la capacidad de proliferar las señales por ejemplo la capacidad de resistir a la muerte externa de acuerdo a las señales de muerte externa y también la capacidad de invadir todas estas propiedades vienen modificadas por los fibrolastos activos todos estos fibrolastos activos ayudan a las células tumorales a adquirir estas características por ejemplo invasión tumoral que es lo que vemos en el laboratorio si nosotros ponemos células tumorales arriba y las ponemos a invadir y ponemos las células tumorales y fibrolastos la invasión de las células tumorales es muy alta y lo que veis en el pan inferior es que básicamente los fibrolastos se colocan por debajo y empiezan a degradar la matriz favoreciendo que las células tumorales invadan mejor por ejemplo una de las propiedades que hacen de acuerdo si el fibrolasto no es capaz de estar activo en este caso no se ve este efecto de acuerdo no hay este efecto de activación que si los fibrolastos son tan perjudiciales ayudan tanto al cáncer habría que esperar que los tumores que tengan más fibrolastos tengan un peor pronóstico los que los tienen y esto es exactamente lo que pasa esto es un experimento un análisis que se hizo ya hace unos años hace tantos, hace 6 años y unos señores lo que hicieron fue secunciar todos los tumores de codon y cogieron todos los genes que expresaron todos los tumores de codon y los ordenaron y dijeron estos tumores tienen este patrón de expresión de genes estos tumores tienen este otro y estos tumores tienen este otro y por eso se utilizan los más más expresivos de plasmacias veis aquí que la categoría que ellos llamaron Fremese 4 o Mez en Kimal está la definieron porque tenían más expresión de marcadores Mez en Kimal es decir más expresión de marcadores clásicos del fibrolasto si veis en la gráfica inferior lo que veis es que la gráfica verde está por debajo de las otras que quiere decir esto que estos pacientes que tienes de acuerdo para el tumor, se desarrolla antes. Esto se puede hacer también, ahora están los herneaglobales, o analizando genes específicos, proteínas específicos de marcadores de áfirlasto activo. Y lo que veis aquí, por ejemplo, la transgelina TGD, lo que veis, o lo oxele2, la transgelina, lo que veis cuando analizamos la presencia de la transgelina en un colón normal, o en un colón en un tumor, lo que vemos es que este marcaje que se ve en marrón, quiere decir que hay transgelina y lo que veis es que está exactamente en la parte que no es tejido epitial en los fibrolastos. Lo que se ve es que cuando miramos abajo, en el inferior, lo que vemos es que la supervivencia de los tumores en que hay mucha transgelina es mucho más baja que la supervivencia de los pacientes en que los tumores no tienen o tienen poca transgelina. Por tanto, muchos fibrostos activos también es malo, ¿de acuerdo? Básicamente, lo que se sabe de los fibrolastos, ¿de dónde vienen estos fibrolastos? Por los fibrolastos vienen de varios sitios. Pueden venir, por ejemplo, la manera más clásica es que hay un fibrolasto por allí residente no activo y el tumor lo activa, ¿de acuerdo?, y hace este paso a un fibrolasto activo que empieza a secretar y a cambiar la matriz. También puede ser a partir del recultamiento de una célula madre mesenquimala, una célula de la cual se deriva en la mayor parte de las células mesenquimales. Otra gente dice que este proceso puede ser incluso un poco más complejo y puede ser que el fibrolasto venga de un adipocito, de una célula muscular, que a alguna manera experimente un proceso contrario al que ha ocurrido durante su desarrollo, porque muchas células musculares o adipocitos derivan inicialmente de una célula que es la misma o una célula muy parecida a un fibrolasto, ¿de acuerdo? Para otros autores, incluso lo que puede ocurrir es que realmente el fibrolasto venga de una célula totalmente diferente, epitelial o de una célula endotelial, que tenga este cualquiera un cambio, una transdiferencia, un cambio totalmente a un fibrolasto. Bueno, en principio, de acuerdo con lo que nosotros pensamos, es básicamente la activación de los fibrolastros presentes en el tejido o el recultamiento de las células madre mesenquimales la hipótesis más probable. Aunque algunos autores sugieren que también podrían haber algunos fibrolastros activos que se deriven de los otros tipos musculares, los otros tipos celulares, ¿de acuerdo? Bueno, básicamente, ¿qué hacemos en el laboratorio? ¿Cómo se activan estos fibrolastros activos? Pues, se activan, como he dicho, a través de señales que se derivan de las células tumorales. Las células tumorales, particularmente cuando adquieren un cierto grau de progresión, secretan algunos factores que activan las células tumorales, por ejemplo, el TGZ. ¿Qué supone esto? Que el fibrolasto activo, ahora va a comenzar a degradar la matriz y va a comenzar a sintetizar otra matriz diferente. ¿De acuerdo? Otras células diferentes, ¿de acuerdo? Que aquí indico por estos cables aquí de color rojo, de color naranja. ¿De acuerdo? El color naranja son otros matris diferentes. Esta matriz diferente es más rígida y al ser más rígida favorece que las células tumorales invadan mejor. ¿De acuerdo? Además, esta activación no se debe sólo a que la matriz es diferente, sino que el propio fibrolasto comienza a secretar algunos factores como la prostagandina, por ejemplo, que va a favorecer que las células tumorales también invadan. Y también amplifica las señales que reciben. El TGZ ahora es capaz de activar su propia sintetización y todos los fibrolastos producen más TGZ. El TGZ, los G2, tienen otros efectos sobre otros tipos celulares. El TGZ, por ejemplo, es capaz de activar otros fibrolastos. ¿De acuerdo? Como hay más TGZ, hay más activación de fibrolastos. Y, además, el TGZ con la prostagandina son moléculas que lo que hacen es que tienen una capacidad de reprimir el sistema inmune. Por tanto, lo que harán es que las células de sistema inmune no funcionen bien. De hecho, no vayan a la parte interna del tumor. Bueno, todo esto, como veis, es para decir que los fibrolastos son rayabantes. Nosotros trabajamos básicamente es cómo se activa este fibrolasto y cómo señaliza el fibrolasto sobre otros tipos celulares, sobre los tumorales o sobre otros celulares del microambiente o del stroma tumoral. ¿Por qué atacar los CAFs en lugar de atacar las células tumorales? Pues básicamente por una razón. Volvo a poner aquí básicamente la rueda del cáncer y una de las cosas que he puesto, y es una cosa que también le ha comentado Ana, antes es que estas células tumorales, en principio, lo que tienen muy alterado es la capacidad de generar mutaciones. El sistema de control en la aparición de mutaciones en una célula tumoral normalmente está alterado, de manera que una célula tumoral genera muchas más mutaciones que una zona normal. ¿Qué supone esto? Pues es un gran perjuicio, porque muchas veces lo que supone es que si una molécula funciona en un tumor, como la capacidad de mutaciones es tan grande en el tumor, es posible que aparezca en algún momento un tipo celular que se haya vuelto resistente al otro inicialmente, ¿de acuerdo? Lo que se llama un revertiente. Como está mutando, alguna vez aparecerá una célula en la que la droga ya es del efecto. En el CAF, en el fibro lasto, esto no es tan habitual, porque el CAF en principio es una célula relativamente normal. Aunque coopera con las cancerosas, no tiene esta alteración de generar muchas mutaciones. Por tanto, es más sensible a la acción de drogas. No es capaz de evolucionar tan rápidamente la resistencia a drogas. Por tanto, lo que nos interesa es inhibir esta activación del CAF. Esta inhibición de los CAF, de inhibición de los fibros lastos activos, lo que supone también es que previene la aparición de metástasis, porque al no poder activarse, la matriz en que él está produciendo en condiciones normales, es una matriz que realmente funcionará como una barrera y impedirá que el CAF, que la célula tumoral, invada, ¿de acuerdo? Es una matriz que se llama no permisiva. En cualquier caso, nuestro objetivo es siempre el mismo. El objetivo es básicamente obtener drogas que puedan bloquear la activación de los CAF y puedan, de esta manera, utilizarse como lumbas líneas de tratamiento para los tubores. La idea es generar otras líneas de tratamiento que, de alguna manera, complementen las desextentes, complementen o, de alguna manera, por sí solas, o combinadas con las terapias que se están aplicando actualmente. Y esto es lo que quería deciros hoy. Vemos Ramón García Garzón. Buenas tardes. Bueno, soy el Dr. García de Cetiras Cires. He encantado de participar con investigadores en esta sesión, puesto que desde mi punto de vista es mucho más clínico y práctico de la práctica asistencial. Yo voy a comentar el concepto de teragnosis. La teragnosis es la combinación entre el diagnóstico y el tratamiento mediante el uso de la medicina nuclear de las radiaciones. Existen cuatro tipos de radiaciones provocadas por núcleos inestables. Los rayos gamma, que son fotones con una energía característica, las partículas alfa, la radiación beta negativa y la radiación beta positiva, que es la radiación emitida por positrones. Como vemos, la penetrabilidad de estos tipos de radiación es diferente. La radiación gamma, tanto por rayos gamma por fotones energéticos o por positrones, tiene una que tiene mayor energía, tiene una alta penetrabilidad. Esto hace que podamos obtener imágenes con ellas. Sin embargo, la radiación alfa y las partículas beta negativas, la radiación beta, tienen una baja penetrabilidad. Incluso la alfa es incapaz de atravesar una hoja de papel, mientras que la beta se ve parada por una lámina de aluminio. Esto hace que no podamos obtener imágenes con ellas, pero que sí que podemos realizar una terapia, esto dará una radiación sobre la zona donde se fijen. En esto se basa la medicina nuclear, la medicina nuclear convencional, trabaja con estudios gamma gráficos, que pueden ser tomográficos y entonces se llaman SPECT, single photon emission tomography. En definitiva, lo que hacemos es marcar una sustancia radiactiva que provoque una radiación gamma con un proceso fisiológico, un target que vamos a poder valorar in vivo. Esa fotón va a permitir que el contador, que es la gamma cámara, detecte la actividad. Dependiendo de si inyectamos un derivado fosfonatado, veremos las estructuras socias por el intercambio de calcio. Si realizamos el marcaje con tecnecio MIBI, veremos el corazón. Si realizamos un estudio pulmonar, veremos unir el trazador, que normalmente es el tecnecio, porque tiene características de vida media y fotónicas las más adecuadas, podremos valorar si el paciente tiene un tromboembolismo pulmonar. Por tanto, la medicina nuclear es una imagen in vivo de un proceso fisiológico gracias a esta radiación gamma. Ya en la medicina nuclear ya existía el concepto de teragnosis mediante el YO-231. El YO-231 tiene una radiación alfa de una energía bastante alta, pero de suficiente calidad como para obtener una imagen. Se fija a la glándula de tiroides, participa en la formación de hormonas de tiroides y permite, como en este estudio de cuerpo completo, de un paciente con cáncer de tiroides operado, como existen restos en el lecho tiroideoposquirúrgico. Dado que el YO-231 tiene también una radiación beta, si damos una dosis superior de YO-231, lo que vamos a hacer es que el YO-231 se incorpora a la célula y por esta radiación que queda incorporada va a hacer una radioterapia interna sin repercusión en el resto de órganos, puesto que como ven en la imagen obtenida después del tratamiento, solo se fija a las células tiroideas. Por tanto, la imagen es de mayor calidad que la imagen del diagnóstico, pero lo importante es que estamos haciendo una radioterapia interna localizada. Para ello, como tenemos una radiación, debemos de tener unas medidas de radioprotección en unas unidades de terapia metabólica que los médicos nucleares tenemos que llevar. Tenemos que tener unas precauciones de aislamiento al paciente, de información, una gestión de residuos, tanto urinarios como fecales, como del material que puede estar contaminado. Como hemos comentado, la evolución de la medicina nuclear ha sido gracias a la existencia de equipos P, de tomografía por emisión de prostitrones. Era esa energía que se forma cuando el Fluor 18 emite un electrón que choca contra un protón de la materia y crea dos fotones, en este caso de alta energía, de 511 electron balls con la misma dirección pero sentido inverso. Por esto, la máquina PET, a diferencia de la gamma cámara, es un sistema en anillo en el que detecta esta detección que se llama de coincidencia. El trazador más utilizado en oncología es la Fluor desoxyglucosa. La glucosa se une al ciclo de Krebs y nos permite valorar el metabolismo celular. Como las células oncológicas están en crecimiento, van a mostrar una mayor captación, como en este caso, de un cancer de pulmón. Aplicando el mismo concepto que en el yodo, es un regreso al futuro, con estos emisores alfa o beta de alta media energía y con un tiempo de desintegración elevado y con esta elevada captación no target, podemos realizar también terapias con emisores de positrones. La radiación será beta con lutecio 177 o alfa con actinio 225. Recordemos que la ventaja de los trazadores alfa es menor la penetrabilidad, con lo cual también van a ser menores los efectos sobre las células sanas que están alrededor del tumor. Para ello necesitamos trazadores PET específico. También en esta rueda del cancer podemos observar como en el caso de los tumores neuroendocrinos el marcaje de receptores de superficie de somatostatina, tanto en medicina nuclear convencional, como es el octreótido, como en el trazador PET más sensible, como ven en estas dos imágenes, la primera es una gamografía con octreótido y la segunda es un PET con Dota Peptidos, pues vemos como tenemos una imagen in vivo de la sobre expresión de estos receptores. O en el caso del cáncer de prostata que podemos marcar el PSMA, que es el antígeno específico del PSA. Por tanto tenemos una imagen en la que todo lo que muestre captación será tejido prostático, en el caso de un paciente prostatectomizado, pues tejido tumoral prostático. Puede estar marcado con Fluor 18, que hemos dicho que es el trazador ideal por tiempo de vida, media o Galio 68, que está producido por un generador y que es más, es menos posible que sea universalizado. El concepto, por tanto, de la teragnosis es que si podemos verlo y como hemos visto ya tenemos trazadores PET específicos, vamos a poder tratarlo. Este es el concepto que actualmente está muy en boga de la medicina personalizada y la medicina de precisión, pero que realmente la teragnosis en medicina nuclear actualmente nos permite. Hemos pasado de una radioterapia externa en la que por mucho que focalicemos el haz de radiación sobre las células que conocemos, aquí ya el target lo inyectamos directamente mediante este trazador beta y alfa y podemos tratar de forma muy selectiva estos tumores. Hay que tener unas precauciones, un protocolo de administración, como hay una dosis de radiación alta, se suele hacer de forma cada cuatro o seis semanas y con el paciente, como hemos dicho, monitorizado y podemos realizar un seguimiento del paciente para ver cómo, en este caso con PSMA, en un paciente multimetastásico ósio, como después de las diferentes terapias, pues realmente hemos conseguido dormir, más que curar, pero hemos conseguido que estas lesiones metastásicas permanezcan inactivas con la mejora en la supervivencia y la calidad de vida, con menos eventos relacionados con las metástasis en estos pacientes. Esto ha mostrado eficacia terapéutica ya con lutecio-dota, es el ensayo NETER y también con PSMA, que es el ensayo Vision, no creo que valga la pena mostrar exactamente, pero realmente ha mostrado una eficacia de estos tratamientos y entonces es muy importante, tanto con lutecio-dota como con PSMA, con muy pocos efectos adversos únicamente relacionados con el estado hematológico del paciente, puesto que es una radiación y la médula, o sea es la principal, unos síntomas digestivos, sobre todo con el dota y en el caso del PSMA, debido a la captación que habíamos visto en glándulas salivares con la posibilidad de un síndrome seco que será incómodo para el paciente. Por tanto tenemos unos tratamientos que ya han demostrado su eficacia con pocos efectos adversos. Un paso más adelante es seguir con esta medicina de precisión y realizar estudios combinados con PSMA, con el trazador específico y con el trazador FDG, que es más sensible para las células tumorales y así en este caso vemos una metástasis con PSMA de predominiosio, mientras que con FDG muestra metástasis también hepáticas, mientras que las óseas muestran menor captación. Bien, este paciente probablemente no sea candidato a tratamiento con lutecio PSMA, puesto que las metástasis hepáticas no las vamos a tratar. O en este caso, en el que los tumores prostáticos después de múltiples tratamientos de presidenciación neuroendocrina y pueden ver que no captan en este paciente PSMA pero sí captan dota. Por tanto, este paciente no va a ser candidato a terapia con PSMA, pero sí que podemos hacer una terapia con lutecio dota. Por tanto, estamos avanzando en este campo de la medicina personalizada y de precisión. Finalmente, coincidiendo con lo que ha explicado el doctor García, Antonio García, tenemos también un trazador actualmente disponible únicamente en determinados países europeos, que es el Dario 68 FAPI, que lo que hace es marcar a esta activación fibroblástica que tan fantásticamente nos han explicado y que ha demostrado que hay tumores que sobre expresan más este factor de activación fibroblástica que el metabolismo glucídico. Precisamente por lo que ha explicado el ponente anterior, el doctor Antonio García. Pues bien, con estos tumores que captan más FAPI, que con FDG podemos realizar también una terapia con lutecio FAPI de forma que vamos a poder tratar todo aquello que estamos viendo. En definitiva tenemos la posibilidad de hacer un marcaje tanto diagnóstico como terapéutico de una sustancia radioactiva y esto requiere unos equipos multidisciplinares para poder valorar al paciente y ver qué terapia va a ser más la más adecuada. Requiere una ruta asistencial integrada para que podamos dirigir al paciente pero lo que sí que ya está claro y estamos ante un presente pero un futuro inmediato pero ya es un presente que la terapia con radio ligandos, la teragnosis, va a suponer una revolución en la oncología. Muchas gracias. Muchas gracias doctor García Garzón. Entonces por este momento comenzamos con la discusión vuelvo a repetir para la gente que se haya unido más tarde al comienzo de esta sesión que si quieren intervenir se pueden conectar a través de su cuenta de Google en el chat de YouTube y formular las preguntas y ya las trasladaré a los ponentes y bueno para comenzar la discusión comenzaré con Ana que nos ha explicado lo importante que es este GNP53 en el desarrollo del tumor a grandes rasgos que participan en la división tumoral como uno de los procesos claves para el progreso de estas células tumorales y quería preguntar cuál es entonces lo que se está haciendo actualmente para modular la acción de este GNP53 en favor de la terapia. Se ha explicado G53 es un GNP53 que está bastante mutado pero aún está descubierto de 40 años pero aún no tenemos ni una terapia que puede ser específica de tratar este tipo de tumores entonces ahora lo que realmente después de 40 años de investigación muy intensiva en el campo de G53, de mutación de G53 lo que tenemos que ver es que realmente lo tenemos que poner en contexto, que tenemos que entender que las mutaciones que están G53 son diferentes en cada tipo de tejido entonces tenemos que mirar un poco no como una sección global que por ejemplo que sea en el cáncer de mama cáncer de olinfomas o cáncer de páncreas pues la función y tratamiento tiene que ser diferente también tenemos que pensar de que a lo mejor no podemos tratar G53 tal y como es porque están inicial para nuestras células porque P53 cuando las células normales lo necesitan en cualquier tipo de estrés y entonces lo necesitamos que sea activado y entonces puede ser que las terapias pues eran de estudiar los mecanismos básicos debajo de P53 y alrededor lo que llamamos una network básicamente para ir activando genes que son lo más importante para la network de P53 que el mismo porque si en el pasado sí que se ha encontrado algunas drogas que activan P53 que sea como normal en las células que están mutadas pero toxicidad es tan grande de que bueno los pacientes no tuvieron que parar los clinical trials así que bueno es verdad que ahora mismo pues hay tres o cuatro clinical trials que están pero aún resultados están para ver así que bueno si es más complicado la función que lo hemos pensado no tenemos que poner en contexto de acuerdo muchas gracias seguiré con una cuestión para doctor Tondis Leia Terrassa que nos ha explicado de forma muy intuitiva funcionamiento de monoterapia y desde ese punto de vista el concepto nos puede sonar a todos como bueno bien pues esa es la manera de acabar con los tumores pero creo que tú mismo has dicho que en unos funciona bien particularmente cáncer de mamá no funciona tan bien que es lo que hace que la immunoterapia funcione bien en unos tumores sino en otros o puede llegar a funcionar en todos los tumores o solamente servirá para unos pocos que es lo que se sabe de esto si es verdad la immunoterapia pues en concreto la immunoterapia que estamos hablando que es la immunoterapia de los puntos de control que es la que ha explicado y la más reciente si ha visto que funciona muy bien en ciertos tipos de tumores y ciertos tipos de pacientes aún la mayoría la gran mayoría de pacientes en global de todos los tipos de tumores no responden a la immunoterapia pero por ejemplo en melanoma funciona muy bien casi un 50% incluso en combinaciones hasta un 60% de los pacientes tienen unas respuestas muy buenas y estamos hablando de incluso curar pacientes curar metástasis en pulmón también funciona muy bien en tumores muroteliales ahora en cáncer color etal salió un estudio la semana pasada donde se han visto también unas respuestas espectaculares pero luego hay otro tipo de tumores en los que no funciona también y bueno no se saben aún todos los mecanismos y ahí es donde podemos entrar desde la investigación para entender mejor la biología de esos tumores y qué mecanismos utilizan para escapar del sistema y este es el ejemplo que he puesto en cáncer de mama que hemos visto dentro de el tumor pues hay unas ciertas células que no lo he dicho pero las llamamos células madre cancerosas que por sus características modiculares son capaces de hacerse invisibles y esto es otro mecanismo de resistencia a inmunoterapia concreto a la inmunoterapia de los puntos de control entonces entendiendo esto podemos hacer terapias complementarias para que la inmunoterapia y es hay muchos esfuerzos dedicados de ello precisamente por lo que he dicho antes la inmunoterapia realmente cuando funciona, funciona muy bien y puede curar a pacientes si ha visto en otros tipos de tumores entonces ser capaces de hacer funcionar bien la inmunoterapia es un seguro de un seguro de vida porque básicamente estás utilizando unas defensas propias para luchar continuamente contra ese tumor este donde este y bueno también hay otros tipos de inmunoterapia que no hemos comentado hoy pero que también están funcionando muy bien y bueno concluir básicamente que en los últimos años la última de cada inmunoterapia se ha ubicado como uno de los nuevos pilares de tratamiento en oncología muchas gracias yo me gusta comentar la posible relación que hay entre los fibroblastos activos y la resistencia de inmunoterapia como esperto que eres, yo tengo ya algunas ideas pero si quieres comentarlo de fibroblastos seguro que sabes más que yo pero se ha visto la implicación dentro del microambiente tumoral como es otro tipo de mecanismos que influyen a la resistencia de inmunoterapia ese microambiente influenciado por el tumor como es el caso de los fibroblastos que pueden secretar citokinas inmunosupresoras oligandos inmunosupresores o influenciar incluso a otros tipos de celulares como los macrófagos que nosotros también estamos estudiando como hay todo ese diálogo que al final el tumor consigue formar de una forma u otra para que se genere un microambiente inmunosupresor y se ha visto por estudios también recientes como el TGSB, secretado por fibroblastos como es inmunosupresor y muy importante en la evasión inmune y resistencia a inmunoterapia muy bien vamos a seguir con una pregunta para el doctor Antonio García Derreros que ha hablado de los fibroblastos en el microambiente tumoral como uno de las células importantes sobre la cual estamos estudiando pero qué otras células puede haber en este microambiente que fueran suscetibles también de ser investigadas y desarrollar tratamientos bueno, una de las células que nosotros nos interesan más hay bastantes más porque hay bastantes otros tipos celulares que están alterados por las células tumorales y están contribuyendo con el tumor que eres camás y lo tenemos ahora mismo, son los macrófagos los macrófagos son los celulares de sistema inmune que de hecho están implicadas en la eliminación de celulares reconocidas por ellos qué es lo que hace el tumor los celulares tumorales hace una resistencia a los macrófagos pero no sólo resiste a los macrófagos sino que modifica el macrófago de manera que ahora el macrófago coopera en el crecimiento del tumor y lo que se ven en los tumores es que los macrófagos detectados en el tumor no son los macrófagos clásicos los macrófagos inmunogénicos el fenotipo que digamos que llamamos de polinesiación o un M1 es un macrófago diferente que está secretando una serie de factores que hace que entre otras cosas las células tumorales proliferen más los macrófagos, los fibrolastos las también se activen mejor y de alguna manera favorecen el crecimiento del tumor por tanto el tumor de alguna manera no sólo de digamos soborna el sistema inmune tiene su acción sino que también lo aprovecha en su beneficio y utiliza algunos de los del sistema inmune que no ataquen y que además ayuden el tumor. Estas son unas de las que particularmente nos interesan y la relación que pueden tener en los fibrolastos y en las células tumorales cómo se activan por unas o por otras hacia este fenotipo protumolar. Vamos a ir con una pregunta para el doctor José Ramón García Garzón hemos visto más o menos cómo funciona la medicina nuclear y lo que es el campo de la teragnosis que permite este tipo de tratamientos pero cuál es la relación de este tratamiento con todos los tratamientos oncológicos es un tratamiento complementario se pueden combinar qué diferencias principales o qué contribuciones puede hacer este tipo de tratamiento a los otros tipos de tratamiento. Creo que como ha quedado claro esto tiene que ser multidisciplinar y atacar al tumor desde varios puntos de vista. Se trata de tratamientos que son actualmente ya presente pero dentro de ensayos clínicos tanto el lutecio Dota como el lutecio PSMA actualmente ya aprobados en España para realizar prácticamente ya y por tanto se están realizando en épocas tardías de la enfermedad pero como han comentado todos los ponentes ya desde el punto de vista más de investigación a pesar de que seamos específicos no podemos atacar sólo por una vía al tumor porque se nos escapará por las otras con lo cual tenemos que crear estos equipos multidisciplinares y estas sería desde por eso yo muy contento de participar con todos estos investigadores porque en este momento es muy distencial tenemos que escuchar y dejarnos aconsejar por la parte de investigación para poder realizar este abordaje multiterapéutico del tumor con lo cual actualmente se hacen en pacientes ya muy avanzados pero lo lógico es aplicar las terapias combinadas con otros tratamientos de una forma más precord que tendrán mayor importancia para la supervivencia de los pacientes una pregunta cuándo un oncólogo recurre a vosotros es decir, cuándo ya el paciente no tiene otras líneas de tratamiento o antes bueno, no hablaremos del yodo porque yo creo que es eso porque eso estaba claro en el caso del DOTA y el PSMEA primero se tratan de forma más tradicional y los ensayos clínicos se han realizado como ocurre en todos los ensayos clínicos en pacientes ya más avanzados actualmente se está empezando a realizar ensayos clínicos en fases más precoces en las que incluso la supervivencia de estos pacientes pues parece que mejor yo creo que es como casi todos como ha ocurrido en la monoterapia que al principio se realizaba como tratamiento experimental y actualmente ya en cuanto se detecta que el tumor tiene una PD1 positivo y se trata de forma inicial con esto yo creo que esta es la medicina nuclear ha salido del sótano y está en los comités multidisciplinares oncológicos y creo que esto es lo importante para poder ofrecer estas radioterapias que no nos gusta llamar la SACISI sino terapias con radioligandos pero que son claramente mucho más específicas y efectivamente está claro que es mejor aplicarlas de forma más precoz pero por el momento no estamos en esas fases muy bien, tenemos una pregunta en el chat no veo el nombre de la persona que la he escrito pero trasladó la pregunta la pregunta es que viene primero la alteración de la matriz extracellular o la alteración de la célula normal a tu moral primero el huevo o la gallina se piensa es que lo primero que es la alteración de la célula normal a tu moral esto va a producir una activación del fibrolasto sin la activación del fibrolasto la matriz no se modifica lo que va a hacer es modificar la matriz es una célula encargada de esto de manera que cuando se active por la célula tumoral lo que hará es secretar proteasas que degradan la matriz existente y ahora se quitará otras proteínas diferentes y más susceptibles de invasión después esto lo que va a hacer es amplificar el modelo una vez que se empieza es bastante se va a auto activar de manera que se activarán más fibrolastos secretará la matriz será más proteumogénica y se continúa el proceso pero en principio siempre es el tumor y esto puede ocurrir es una mutación inicial que facilite la secreción de citokinas que activan los fibrolastos y esto puede ocurrir en principio dependiendo de la extensión de la progresión tumoral o porque hay muchas células tumorales activadas pero tiene que haber algún tipo de modificación previa una célula normal no va a activar un fibrolasto muy bien yo quería seguir un poco el aspecto tecnológico dentro de cada abordaje que se realice que hemos visto diferentes abordajes desde el punto de vista de investigación o clínico suele haber siempre una tecnología detrás que se desarrolla en paralelo lo que estamos haciendo y que nos permite quizás abordar una cuestión o hacer algo que antes no podíamos por ejemplo han comentado que ahora utilizáis CRISPR una tecnología a la cual se le concedió el primer Nobel muy recientemente y que permiten en principio la edición genética entonces de qué manera CRISPR crees que puede contribuir a la investigación en el cáncer o de qué manera vosotros veis que la podréis utilizar y luego algo estensivo a la pregunta cada uno de vuestro cuestión como la abordáis la tecnología que creéis que os va a ayudar más en el futuro bueno yo creo que CRISPR ha sido en esta era biomedicina en general ha sido revolucionaria y básicamente que nosotros que estamos estudiando los procesos básicos moleculares o celulares pues por ejemplo para crear unas células que tienen la mutación específica porque es la única manera que nosotros podemos estudiar una enfermedad y es entenderla en nivel muy muy profundo es básicamente ir poco a poco mutando los genes que ya sabemos que tienen una función muy importante para el desarrollo por ejemplo en este caso el cáncer y por eso el CRISPR nos ha hecho como podemos hacer estas cosas mucho más rápido mucho más debajo coste que todo esto avance en el biomedicina es muy importante son factores mucho más importantes por ejemplo antes para crear los modelos preclínicos como ratones que eran que nos llamamos knockouts que tienen un gen específico podemos tardar hasta un año hasta que ahora podemos en tres meses tener los knockouts que nosotros queremos y esto ha acelerado impresionantemente a la biomedicina también lo que explicaba utilizamos el CRISPR se puede utilizar no solo como en modelos de animal pero también en órgano y son como unos modelos donde nosotros podemos sacar los células de pacientes directamente y modelarlas hacer como esta modificación genética en ellas muy rápido y a veces se puede trasladar directamente a la clínica es como crecer las células de paciente como un pequeño órgano y modificarlas también lo que ha explicado es una cosa que podemos hacer es hacer screens esto lo que ha explicado que podemos meter como muchas mutaciones juntas y estudiarlas en el tiempo muy cortos y estudiar y ver cuál de ellas tiene la función más importante para desarrollo de varios tipos de cáncer y también aquí me voy a pasar Antonio es cuando por ejemplo también en clínica el CRISPR ya está en fase 1 porque sabemos en 2018 que en las células linfocitos básicamente es para hacer esta célula más visible para la immunoterapia pues de los pacientes se sacaba el sangre se modificaba con el CRISPR para que esta célula sea más sea más visible para la immunoterapia y más afectiva y aún está en fase 1 de preclínica que yo sepa pero esto sería un avance enorme para la medicina cuando sea más seguro así que bueno aquí puedo dejar también paso a los expertos de immunoterapia también un poco explicar pero yo creo que sí que dentro de nada CRISPR tendrá una importancia muy importante para la immunoterapia en este caso específico por alusiones sí el tema del CRISPR en clínica en medicina es un debate que no sé si corresponde a hoy porque da para hablar ahora un tema ético pues muy complejo porque donde siempre cuando hablamos de temas éticos biodéticos siempre resulta muy difícil entonces ese límite es normalmente muy difuso y se van creando precedentes que siempre sirven para dar un siguiente paso entonces yo creo que bueno ya no solo es un tema de tecnología la tecnología la tenemos se podría aplicar es un tema de transpasar ciertas barreras éticas cuando hablamos de modificación de humanos aunque hay casos en que si eso se trata de un transplante una infusión de células inmunes no estás modificando el organismo por completo simplemente estás modificando lo que tú estás transfiriendo entonces ahí sí que puede haber un margen de utilización ligado con esto y un poco con tu pregunta y mi campo voy a introducirnos la idea que ahora parece que puede ser una nueva revolución para la medicina en general que es la tecnología de la ERN y eso viene un poco la tecnología de la ERN ya existía antes del Covid pero con el Covid ha revolucionado un poco hasta donde se puede utilizar y la versatilidad que tiene que es enorme y en este caso estamos hablando de también customizar de realmente meter información genética en las células que nosotros queremos igual que con CRISPR pero con este caso no estamos modificando las células para siempre porque es una información transitoria de la ERN mensajero, ese ARN viene del ADN y da el mensaje para producir ciertas proteínas entonces eso desaparece no queda imprimido no queda perpetuo en las células y no es una modificación genética como tal entonces se ha visto que ahora con las nuevas tecnologías que existen para la estabilización de la ERN que no solo se puede utilizar para vacunas sino para cualquier tipo de enfermedad y realmente yo creo que aún ya se percibe pero aún no estamos viendo toda la revolución que va a venir con esto en la medicina en los próximos años porque realmente las farmacéuticas ya están apostando por esto de una forma muy importante no sé si tenéis da bueno, yo quería hacer hincapié en la nueva forma el CRISPR, el CRISPR como sabéis es unas tijeras cortan unas secuencias concretas del DNA y lo que tiene es una proteína que tiene capacidad de unirse a una ERNA y esta ERNA cuando es complementar una secuencia del DNA lleva la proteína ahí y la proteína corta la nueva evolución del CRISPR consiste en no hacer que corte sino que hacer que modifique el DNA sin cortarlo entonces lo que hace es en vez de tener la nucleasa que corta ahí lo que has cambiado y lo que hace ahora es que funciona como una eritasa cambia una serie de bases de manera que en muchos casos lo que puedes hacer es recuperar la secuencia inicial o una secuencia parecida a la inicial esta sería un poco la idea de hecho, ensayos con la eritasa está el sistema de edición del DNA guiado por el RNA se han utilizado en algunos casos ensayos clínicos con bastante éxitos para algunos tipos de enfermedades muy concretas por ejemplo la anemia falsiforme esto se puede corregir en algunos casos se puede corregir utilizando editasas hay un par de estudios realizados y hay ensayos clínicos ya funcionando utilizando este tipo de tecnología esto es un sistema un poco digamos como algunos beneficios sobre el CRISPR el CRISPR siempre tiene un problema que es que el CRISPR tú vas a cortar donde se une el RNA el RNA es una edad a tu secuencia pero es posible que se une a otras secuencias que tú no conoces sin deseados de manera que tú estás cortando donde tú quieres y tal vez en otros sitios que tú no quieres y eso puede provocar algún efecto eso es siempre un problema del CRISPR por lo que ha sido de alguna manera restringido su uso hasta que no sabemos con certeza de que sólo cortan el sitio que consideremos y esto es algo que se está estudiando esto lo que llaman optar de ese efecto sin deseados por tanto siempre estas tecnologías en el laboratorio pueden utilizarse más en los pacientes hay que tener una cierta reserva y saber muy bien qué quieres hacer y qué posibles perjuicios puede tener y cómo puedes evitarlos pero bueno CRISPR en el laboratorio también ha sido una técnica cualquier laboratorio que quiera manipular es muy utilizada sigue siendo yo me muevo en otro ambiente en la parte más clínica como os he comentado claro en un servicio de medicina nuclear en una parte tecnológica los equipos digitales medicina nuclear convencional pero eso es tecnología eso como médico y como intento de investigación para nosotros no es el core no es lo importante lo que creemos que es importante es precisamente eso el diagnóstico específico el ver in vivo todo eso que vosotros estáis trabajando en el laboratorio ya nos gustaría poder hacer más pero ya tenemos trazadores específicos es muy importante tener un receptor de somatosatina o el PSA una técnica de laboratorio que nosotros la podemos marcar en este sentido bueno el FAPI está inundando el PUMMED pero estamos ahí ya veremos pero por ejemplo hay un tema que estamos muy interesados que es el immunopet que llamamos y es pues intentar marcar todos estos procesos inmunológicos el PD-1 y todo es esto para tener una imagen in vivo de cómo están afectando esos procesos inmunológicos que has publicado Tony en vivo en los pacientes y yo creo que es lo más importante que está pasando en las técnicas de diagnóstico y el cambio estructural que supone la teragnosis porque hace que un servicio de diagnóstico lo tengamos que convertir también en un servicio terapéutico con la ventaja en relación con el yodo que requería que el paciente quedara ingresado con estas terapias con lutecio con actinio son terapias emulatorias con lo cual tenemos que crear la infraestructura en España y en Cataluña pero es una infraestructura no tan complicada de crear como era con el yodo 131 muy bien tenemos una pregunta en el chat Oscar España dice una pregunta para el doctor Celia la administración de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer puede suponer un factor de riesgo al desarrollo de enfermedades autoinmunes si, si totalmente la inmunoterapia tiene efectos secundarios y una de los peores de efectos que puede tener es precisamente pues activar cierta autoinmunidad por contra de la quimio pues la quimio tiene otros efectos más nocivos más tóxicos pero la inmunoterapia puede generar enfermedades autoinmunes también hay dentro de los puntos de control como os he hablado está explicado un poco el pd1 pd1 el ctl ctl ctli4 que es ctl4 y luego también hay nuevos como lac3 tg team3 y algunos de estos se están estudiando bastante porque además de ser complementarios tienen un poco menos de efectos autoinmunes de los que pueden tener los que actualmente están aprobados que son sobre todo anti pd1 pd1 ctl4 y lac3 entonces hay algunos nuevos que tienen un poco menos de efectos secundarios y se toleran mejor en cuanto a evitar autoinmunidad pero es un claro efecto que puede tener la inmunoterapia muy bien al hilo de lo que has comentado antes tecnológico de que el rna que es utilizado para hacer la vacuna del covid de como transmites la información esto de alguna manera puede abrir la puerta a lo que podríamos llamar desarrollar vacunas contra el cáncer más que vacunas es desarrollar terapias dirigidas y expresar un poco las dianas que queramos vacunas contra el cáncer se están haciendo vacunas contra el cáncer tenemos que desvincular la idea de que va a existir una vacuna universal contra el cáncer eso no va a pasar pero sí que puede haber vacunas para ciertos tipos de tumores pero lo que es la terapia de rna se ha hecho muy famosa porque se han creado vacunas con ello pero no tienen por qué ser vacunas simplemente la rna te da la posibilidad de codificar la proteína que tú quieras la gente que tú quieras que creas que sea importante para proteger contra el tumor un supresor tumoral p53 p53 está mutado podemos introducir p53 no mutado a través de la rna eso tiene otros retos no es tan fácil hay que ver cómo es la biodistribución cómo llega en qué cantidades, cómo podemos hacer una terapia continua de p53 que sea nociva, porque p53 está mutado para compensar eso tendrás que administrar continuamente rna y eso tampoco es viable hay que ver en qué situaciones y en qué contextos se puede utilizar pero básicamente la rna te da la posibilidad de crear lo que tú quieras de hecho no hace mucho, escuché un TED talk de la directora científica de Moderna como cuando se secuenció la secuencia del covid ya se subo exactamente las secuencias que tenía tardaron una hora en general el ARN de la vacuna que se ha inyectado a millones de personas una hora en decidir qué secuencia era y luego ya se sintetiza y eso obviamente trae toda la parte de manufactura pero una hora para diseñar lo que tú quieres entonces la versatilidad que da es enorme y va a servir para muchos tipos de enfermedades interesante muy bien nos quedan unos 10 minutos de discusión pero ahora no hay ninguna otra pregunta en el chat no sé si querías... este tratamiento que ¿qué coste tiene comparadamente normal? porque esto debe ser extraordinariamente caro a ver el coste como siempre cambia cuando un tratamiento es nuevo tiene un coste mucho más elevado realmente el tratamiento con lutecio dota creo que son la verdad es que no lo diría bien pero creo que sería unos 10.000 euros la dosis el tratamiento completo sería unos 60.000 euros caro es un tratamiento muy caro pero hay que compararlo con los tratamientos oncológicos que también tienen un precio muy elevado pero en cuanto a coste yo creo que también depende un poco del momento en estos momentos se realiza sólo en pacientes avanzados se realiza de forma secuencial precisamente para ver cuántos tratamientos necesita y no aplicar toda la radiación pero sí son tratamientos creo que todos los tratamientos oncológicos son caros y es un tratamiento que por el momento será caro durante un tiempo igual que el PED la parte diagnóstica con estos trozadores específicos también es mucho más caro que el PED con FDG clásico que ya ha bajado su precio a la mitad desde que lo tenemos disponible en España desde los años 2000 desde hace casi 20 años yo quería preguntar también estamos organizando estas charlas desde el departamento universitario tenemos un investigador de este departamento, tenemos todos investigadores de un centro de investigación tenemos una persona del ámbito clínico del ámbito empresarial muchas gente que nos puede estar escuchando ahora, que puede escuchar este vídeo más adelante, seguramente conocen algún familiar amigo que ha estado afectado por un cáncer de qué manera creéis que la investigación que se hace desde diversos aspectos o tratamiento clínico se podría avanzar más rápidamente creéis que ahora mismo tal como no estamos a un lado de un hospital en investigación universitaria en el centro de investigación creéis que esto está funcionando ya a su máxima velocidad o habría que cambiar algo en el sistema por ejemplo nacional que tenemos aquí para poder acelerar la investigación básica y su traslación a terapias o a diagnósticos clínicos ¿Entiendo? Esto es lo que se llama el death valley lo que el valle, el acantilado que hay entre el conocimiento y no la aplicación sino la realidad clínica y hay muchos pasos entre medio donde hay muchos tipos de perfiles científicos administrativos, legales éticos implicados y todo eso implica una regulatoria y unas leyes que cada vez se hacen más complicadas entonces todo eso incrementa el número de pasos, todo eso incrementa el tiempo y eso no va reduciendo eso va a más la parte administrativa de pasar el death valley es enorme y no va de momento no se está favoreciendo que se acelere por temas cada vez más leyes más burocracia en el covid hemos tenido un claro ejemplo de que cuando hay prioridad y agilidad administrativa las cosas llegan antes a los pacientes y yo creo que es la pregunta que se ha hecho todo el mundo cómo es posible que en un año haya salido una vacuna y por eso mucha gente tampoco se tenía completa confianza y obviamente una cosa ha sido la parte de dinero que se ha invertido y la otra ha sido la parte administrativa de la normalidad que se han dado por todas las partes regulatorias que se necesitan pero cuando ya vuelves a la normalidad que ya no hay único tratamiento prioritario como el covid sino que ya se vuelven para todas las enfermedades y vuelves a la normalidad entonces tienes que seguir todas esas fases y eso es un bueno, yo creo que eso implica ese retraso de tiempo necesario para que la idea llegue al paciente y estamos hablando de años es complicado no sé a ver qué pensáis vosotros para mí, yo lo que veo es que por un lado los grandes descubrimientos que se han hecho son descubrimientos básicos y que después se les ha encontrado una aplicación para hacer una investigación muy orientada a la traslación tiene para mí el problema de que generalmente es poco original y que realmente se lo repites cosas sin avanzar demasiado yo creo que siempre es la investigación básica muy básica sobre temas que prácticamente no esperarías ¿quién esperaría que una secuencia derivada de una bacteria tuviera una aplicación posterior? nadie esto es una cosa que después alguien piensa que un tipo de descubrimiento básico puede tener una aplicación pero querer orientar demasiado la investigación hacia la traslación para mí es un error siempre tiene que haber una investigación básica que es el que genera conocimiento y que después podemos aplicarla no me refería a hacer investigación traslacional sino como darse cuenta de qué investigación básica puede impactar eso es al final y que la idea brillante y de hecho esas ideas brillantes son las que donan las primas novenias pero en general yo creo que para mí hacer solo investigación traslacional es un error aunque yo trabajo en un instituto que se llama Instituto Hospital del Mar de Investigación Médica no solo hacemos investigación traslacional por lo menos no solo deberíamos hacerla estoy totalmente de acuerdo con Antonio de que creo que la comunicación entre investigación como nosotros investigadores que estamos en instituciones universitarias y bueno más como decir básicos aunque no es tan básico y también entre las empresas empresas biomedicas y también entre los clínicos yo creo que esto es muy importante y creo que el ministerio en este caso pues claro todas estas iniciativas donde vamos es como necesitas un clínico o una empresa a lo mejor es un poco más forzado pero yo creo que es una iniciativa que nos ayudan de comunicar entre nosotros cuando podemos pedir por ejemplo unos proyectos de iniciativas colaborativas entre clínicos industria y centros de investigación y yo creo que esta comunicación tiene que ser fluida aunque muchas veces pues sí no es tan fluida y creo que lo deberíamos fomentar desde luego yo lo que voy a decir va a quedar grabado pero bueno en Italia han pasado son mediterráneos y están en el equipos italianos de medicina nuclear que han venido a formarse aquí en Barcelona cuando nosotros empezamos con el PET y ahora son ellos los top en Europa debido a que la regulación ha sido algo más laxa lo habéis dicho vosotros la parte ética y todos esos vale que entendido creo en medicina nuclear en la asistencia pasa lo mismo ya lo hemos dicho del tratamiento porque no lo aplicamos más porque es caro pero es eficaz y tiene pocos efectos adversos hay unas limitaciones económicas y hay unas limitaciones legales y yo no digo de saltarme ningún paso pero estoy absolutamente de acuerdo y por eso yo pongo también el aspecto clínico de lo que ha pasado en la medicina nuclear de Italia que actualmente es la número uno de Europa y es porque han podido ir más rápido en todos esos si ya sabemos que el PSEA es el antígeno del PSEA y que no hay ningún problema y que no hay ningún problema por la radiación porque tenemos que volver a hacer en cada país de Europa un nuevo ensayo clínico antes de actualizarlo y luego lo que estoy de acuerdo con Ana, lo más importante y en esto es el motivo de que nosotros participemos en la fundación QUAES con la UPF es la comunicación vosotros con nosotros somos clínicos pero somos médicos y nos gusta escuchar eso que hacéis aunque luego sea muchas veces difícil de aplicar pero nos encanta cuando llega un momento, cuando he visto la explicación de lo que yo no sé explicar pues es ideal que venga el investigador y te explique que es eso de la activación de los fibroblastos o yo no lo he dicho, pero la FDG capta por los macrófagos porque ya no sé más pero yo lo que me interesa es lo que veo porque soy clínico pero es esa translación que estoy de acuerdo que tiene que surgir a posteriori pero sin comunicación se quedará separada de acuerdo, muchas gracias ahora ya son las 7 y media tenemos que concluir esta sesión me gustaría acabarla agradeciendo otra vez a los ponentes por su participación por compartir sus conocimientos y sus ideas espero que la gente que nos ha escuchado en directo y que pueda ver este vídeo desde nuestra web pues haya podido apreciar un poco la complejidad que hay detrás de la enfermedad con el cáncer si me perdona, Robert yo quería añadir una cosa básicamente es la visión de un investigador básico, no soy un cólogo no soy un médico nuclear para mí el cáncer es un problema siempre, el problema no vamos a erradicar el cáncer no creo que podamos erradicarlo nunca yo creo que lo que tenemos que hacer es hacer el cáncer una enfermedad crónica hacer idear tantas líneas de tratamiento que después de una cuando falle podamos plantear otra o un cólogo podamos plantear otra y después otra y después otra y los pacientes con un tumor puedan vivir pues 30 años más yo creo que ahí es lo que me parece algo realista poder hacer conseguir una erradicación total de un tumor para pasar en algún caso concreto pero yo creo que será muy minoritario y yo creo que esperemos que poder verlo estos pacientes que ahora vivan como las pacientes con la eufemia y que antes morían ya la pueden vivir 30 años con una eufemia con tratamientos sucesivos gracias pues ojalá ese el futuro al menos el futuro como mínimo más inmediato que podamos tener una erradicación naturalmente sería fantástica pero puede ser que quizás el cáncer sea intrínseco a la vida entonces bien, al menos lo que sí que creo que podemos tener es esperanza en toda la gente que está investigando en todos los esfuerzos que están haciendo y en procurar que todos los esfuerzos se hagan de la manera más coordinada posible para conseguir nuevas terapias y nuevas aproximaciones y descubrimientos básicos y clínicos así que con estas últimas palabras también concluyó lo que ha sido este ciclo de conferencias que hemos hecho gracias a la colaboración de la Catedral QAES y gracias también a la Fundación Española de Ciencia y Tecnología que nos dio su apoyo a través de una ayuda económica y a todos aquellos que nos han ido siguiendo si quieren continuar sabiendo lo que se hace en la investigación de nuestro departamento les animo a suscribirse a nuestro canal de Twitter y Instagram y así podremos 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