 Voilà, je vous remercie beaucoup, je suis évidemment très impressionné d'avoir à parler ici devant dans ce lieu qui est un lieu quand même assez magique et d'une très grande renommée. Je vais présenter mon exposé, il va avoir trois parties peut-être inégales, enfin je vais voir un peu comment les choses tournent. Dans la première partie je vais faire une petite partie au tableau noir pour essayer d'introduire les concepts de base, les idées de base qui vous permettront de suivre le reste. Il y a des choses, il faut comprendre l'esprit, voilà. C'est pas toujours facile de le comprendre au fond, mais si vous comprenez l'esprit. Et dans la troisième partie, je retournerai sur le tableau noir pour vous parler d'aspects qui sont en relation avec ce que je vous ai montré, mais qui ont, je dirais, une incidence pour les maladies neurodégénératives. Donc juste pour que vous compreniez un petit peu le sens de ma démarche, il se trouve que je suis médecin de formation. Ce qui évidemment est un hasard, je n'ai jamais exercé la médecine autrement que sur moi-même. Donc je ne suis pas un bon médecin, pardon, c'est dangereux, voilà. Et puis j'ai fait de la biologie, j'ai fait une thèse de science en même temps. Je suis arrivé à l'école normale où il y avait un milieu un peu très scientifique. J'ai monté un institut à l'école normale qui a été un institut de biologie mais qui était de biologie très fondamentale. Et j'ai eu la chance d'interagir avec des physiciens du département physique, des physiques statistiques, etc. et ce qui a fait évoluer ma recherche. Donc ma recherche est une recherche que je qualifierai d'opportunistes. Et je serai de vous faire partager ces moments, ces opportunités. Donc le système nerveux, vous connaissez tous ce que c'est, c'est ce qui se passe dans la boîte crânienne. Ce que je vous décide là, c'est un cerveau avec ici le tronc cérébral et puis la moelle épinière. Et ce cerveau, il reçoit des informations, ça c'est un œil qui regarde par là. Donc il reçoit des informations et puis ces informations sont traitées dans diverses régions du cerveau. Et pour traiter ces informations dans le cerveau, et après ça, ici par exemple on montre quelque chose de très désirable, moi je ne sais pas moi, un objet dont on a très envie. Et donc il va commander ici des neurones moteurs qui vont commander la main qui va aller saisir l'objet dont on a envie. Vous voyez, c'est simple, un système nerveux. Donc voilà, ça c'est le système nerveux et pour faire cette opération sonne toute assez simple, il faut une machinerie qui est assez compliquée. Cette machinerie qui est assez compliquée, on a tendance à penser ça un peu comme un réseau de connectés et que ce réseau connecté va faire des actions un peu comme dans une machine électronique, avec des connexions électroniques. En fait vous allez voir c'est beaucoup plus compliqué ou plus simple, ça dépend comment est-ce qu'on conçoit la chose. Donc ça c'est le système nerveux, alors pour faire ça il y a des neurones. Et les neurones ce sont les cellules nerveuses entre autres qui assurent la communication. Et donc un neurone c'est une cellule, donc je vous en dessine une qui est ici, voilà, une forme un peu bizarre, on va revenir sur cette forme du neurone et puis elle a un prolongement qui est assez long, il y a le neurone qui est ici, ça ce que je vous laisse là c'est le neurone qui est là, voilà. Il a un prolongement qui est assez long et ce prolongement qui est assez long, il va permettre la propagation du signal et puis ça va aller se connecter sur un autre neurone qui est là, un peu le même. Donc ce même neurone qui est là, vous allez en voir des vrais tout à l'heure, vous verrez que mes dessins ne sont pas très jolis, ne sont pas jolis jolis. Et donc ici ça se communique au niveau d'une région particulière qu'on appelle la synapse. C'est de ça dont je vais vous parler, c'est de cette petite région de communication qui est ici et vous allez en comprendre l'extrême importance au cours de cette exposé. Alors des synapses il y en a de deux sortes. Il y a les synapses qui excitent, font d'excitation et puis il y a les synapses, par ici ça fait une excitation et puis là vous allez par exemple activer un autre neurone qui lui va faire de l'inhibition. Et là vous voyez deux choses. La première c'est que cette cellule elle va pouvoir faire la somme des excitations et des inhibitions, c'est ce qu'on appelle l'intégration neuronale. Donc ça fait la somme des excitations et des intégrations et puis quand ça arrive à un certain seuil, donc il y a des excitations, il y a des inhibitions qui vont dans l'autre sens, puis quand ça arrive à un certain seuil, ça déclenche ici la même chose que ce que vous avez là, qui est un potentiel d'action qui va se propager. Donc vous avez ici une des premières propriétés importantes, c'est la capacité de faire des intégrations. Et là vous voyez ce que j'ai décidé là, vous voyez autre chose qui est très important, j'ai décidé que d'ici vous avez une activation, là ça active et là ça inhibe. Et donc ce que je vous ai décidé là c'est un micro réseau avec ce qu'on appelle une rétroaction inhibitrice, où il va y avoir. Et donc on peut complexifier ces réseaux, bien entendu ces réseaux peuvent être extraordinairement compliqués. Et là c'est l'intégration de l'excitation et de les inhibitions. Là, l'élément de base, c'est ça, c'est la synapse. Et la synapse, ça marche comment ? Il y a peut-être un effaceur quelque part. Ah oui, voilà. Donc le cerveau vous avez compris, vous avez compris tout le cerveau dont je peux l'enlever. Voilà, ça marche comment ? Vous avez ici, ça je grossis beaucoup beaucoup là, ce truc là, ce que je grossis c'est ça. Et en face vous avez l'autre cellule. Et ici dans cette cellule, dans cette partie là, qu'on appelle la synapse, vous avez des vésicules, des dizaines de vésicules, une centaine de vésicules, qui contiennent le neurotransmetteur. Ça c'est des mots que vous connaissez. Et le neurotransmetteur, il va pouvoir sortir grâce à une machine rigue, donc je vais vous présenter très rapidement tout à l'heure, dans cette région, et se lier sur des récepteurs qui sont en face. Et en se liant sur les récepteurs qui sont en face, ça va pouvoir transmettre le signal. On voit donc qu'on a une transduction d'un signal électrique, ce que je vous ai présenté tout à l'heure, en un signal chimique, la transmission et la liaison, et qui va donner un signal électrique qui va être pouvoir être excitateur ou inhibiteur. Donc ça c'est la machine de transmission. Et donc on comprend intuitivement que si ici on a de la chimie, on va pouvoir agir à ce niveau là. Et bien il faut que vous sachiez qu'à peu près 60% du chiffre d'affaires de l'industrie pharmaceutique de manière générale, c'est là que ça se passe. Parce que c'est là qu'il y a tous les tranquillisants, les anesthésiques, enfin les partis des anesthésiques, les médicaments psychotiques, tout ce que vous pouvez imaginer, c'est sur ce système-là que ça se passe, ça vous montre quand même que c'est en tout cas économiquement important. Il y a une autre propriété qui est très importante, donc je vous ai parlé de l'intégration qui se passe ici, mais là vous comprenez également intuitivement que si ici j'ai 4 récepteurs, je vais avoir une force égale à 4 et puis si j'en rajoute 2, je vais avoir une force égale à 6 et si j'en enlève 1, je vais avoir une force égale à 3. Et donc vous avez compris qu'on peut régler la force de la transmission en changeant le nombre de ces récepteurs qu'on a ici. Et bien, si ça c'est l'état de base, ici si on a réussi à passer à 6, je vous montrerai comment on peut le faire tout à l'heure, et qu'on reste à 6, et bien on peut dire que le système il a appris, et puis si on est passé à 3 et qu'on reste à 3, on a des appris, enfin on a oublié. Donc on appelle ça une potentiation et ça c'est une dépression. Donc vous avez là compris les bases de la biologie cellulaire des neurones. Donc ce que je vais vous présenter c'est le rôle de ces changements, comment ça change dans un contexte de biologie cellulaire. Moi j'utilise beaucoup de vieux concepts et de vieilles choses. Vous verrez l'histoire ne s'est pas faite dans les 5 dernières années, des fois il y a des choses qui sont anciennes qu'on reprend, etc. Et dans les années, ce que vous avez là, ça c'est la membrane du neuro, vous avez compris ça c'est de la membrane, ça c'est de la membrane, tout ça c'est des membranes. Et dans les années 70, il y a un groupe de biologistes qui s'appelaient deux biologistes assez célèbres, qui s'appelaient Singer et Dickolson et je ne sais pas besoin d'effacer là, je peux le faire ici. Et ils ont développé un modèle de la membrane qui était le modèle de la mosaïque fluide. C'est quoi une mosaïque fluide ? Je vais vous dessiner un bout de membrane. Donc ça c'est un bout de membrane, j'ai essayé de faire des trucs en perspective, je ne suis pas un très bon dessinateur. Voilà, ça c'est un fragment de membrane. La membrane elle a plusieurs, elle a deux feuillets, et les molécules comme celles que je vous ai représentées sont au travers de la membrane et puis ici, elles apparaissent en surface, mais elles diffusent. Là je vais dessiner une trajectoire et le mouvement qui se passe ici, c'est un mouvement qui est un mouvement bronien. Et là vous comprenez qu'il y a un paradoxe et c'est ce paradoxe que je vais essayer de traiter devant vous, enfin la deuxième partie des diapositives que je vais vous présenter qui est comment peut-on faire de la mémoire stable si les éléments qui constituent sont dans un environnement qui bouge. Et c'est assez compliqué parce qu'il y a bien des molécules qui sont en dessous ici qui servent à accrocher pour ne pas que ça bouge de trop mais ça reste à accrocher pas longtemps. C'est ce qu'on appelle la finité, à une des propriétés chimiques qui fait que ça va rester accrocher pendant dix minutes, une demi-heure, mais enfin la mémoire, on sait que ça peut durer beaucoup, beaucoup, beaucoup, beaucoup plus longtemps. Donc comment en fait-on pour faire de la mémoire dans un système ou tout ? Je vais revenir sur ces points dans quelques instants et puis je vais essayer de vous montrer également la grande complexité dans laquelle on est et comment par le réductionnisme on arrive à traiter des questions assez fondamentales et comment est-ce qu'on arrive à émerger dans des mécanismes fondamentaux qui sont en relation avec des pathologies. Donc comme c'est là où j'ai oublié, j'essaie de ne pas oublier que je suis médecin de formation. Mais enfin ça vous allez les voir, c'est quand même assez loin. Mais ça ouvre de manière assez intéressante, ça ouvre des perspectives thérapeutiques que j'essayerai de vous illustrer. Donc l'idée que le système nerveux est composé de neurones ça date historiquement, ça a pris son essor plutôt au tout début du XXe siècle et c'est un personnage tout à fait extraordinaire qui a un niveau de citation qui a un niveau de citation extrêmement important qui s'appelle Ramonicarral. Ramonicarral était un histologiste espagnol qui a une contribution mais qui est phénoménale. D'abord il l'écrivait extraordinairement bien. Tous ces textes ont été traduits en français, de l'espagnol en français. Le français était la langue des savants avec l'allemand à cette époque-là. Il a eu le prix Nobel dans les années 1905-1906, c'était la grande époque que vous connaissez tous. Et ce qu'il a découvert grâce à une technique d'imprégnation argentique c'est qu'il y avait que les neurones étaient des entités individuelles qui pouvaient être connectées les unes aux autres. Il y a toute une histoire derrière ça, je ne rentre pas dans les détails. Donc première découverte, l'utilisation d'une technique d'imprégnation argentique pour voir les neurones, comme vous le voyez ici, et il a dit d'ailleurs, pour la première fois, admirer ces formidables coupes de cerveau imprégnés selon la méthode argentique du savant de Pavi, alors il nomme jamais Camille Leogolier parce que c'était son ennemi, il ne s'aimait pas du tout, il avait des théories qui étaient opposées, alors il disait le savant de Pavi. Il avait tout un tas de manières de ne pas le nommer. Tout était dessiné à l'encre de Chine, ça fait des images un peu comme ça, au fur et à mesure que de nouvelles images apparaissaient dans mes préparations, de nouvelles idées me venaient à l'esprit et une fièvre de publication m'enflamme. Voilà, j'ai quelques tirées à part, ils sont extraordinairement écrits. En plus, c'est écrit de manière narrative, ce n'est pas écrit de manière bête comme on écrit maintenant. Il dit, j'ai lu tel papier, je ne suis pas du tout d'accord avec ce que j'ai lu, je vais vous expliquer pourquoi je ne suis pas d'accord. Enfin voilà, c'est très agréable à lire. Une des autres découvertes qu'il a fait, c'est que les neurones, c'est l'une nerveuse, il peut y avoir des tas de formes différentes. Alors là, vous reconnaissez très bien le neurone que je vous ai dessiné là, ou celui-là, vous voyez, ça, c'est le corps cellulaire, comme on l'appelle. Ces prolongements-là qui reçoivent l'information, c'est les dendrites. Et ceux qui émettent, qui sont peu visibles ici, vous en voyez ici, c'est l'axone qui va vers une autre cellule. Et donc vous voyez plusieurs choses. D'abord, c'est qu'il peut y avoir des tailles et des formes très, très différentes et ça provient de la région qui est ici. Il faut que je mette mon compte minutes parce que sinon je dépasse toujours. Déjà j'ai gagné un peu de temps ne le mettant pas. Et il a fait un autre travail tout à fait extraordinaire. Il a compris quel était le sens de la propagation de l'influ-nerveux. Il a réussi à faire ça. Oui, il y a ces petites flèches. Et ces petites flèches, c'est quelque chose de vraiment tout à fait extraordinaire du point de vue épistémologique. Je ne vais pas rentrer dans le détail de ces petites flèches parce qu'il y a beaucoup de choses à dire. Comment a-t-il pu faire ça ? Et bien il s'est dit, on va aller là où c'est la fin du système nerveux. Alors il prend un organe d'essence, la rétine par exemple, ou le système auditif. Et puis il dit, si dans la rétine, c'est des exemples de rétine. La lumière, elle est vue ici parce qu'on appelle ici des bâtonnets. C'est l'endroit ultime donc ça ne peut pas venir dans l'autre sens. Donc ça va nécessairement aller dans ce sens-là. Et puis de plus en aiguille, il déduit à partir de la forme qu'elle va être le sens de la propagation de l'influent nerveux. À la même époque, il y a un physiologie qui s'appelle Sherrington qui a travaillé là-dessus, mais ils ne se sont jamais vus, jamais connus. Et d'ailleurs, ils n'ont jamais interagis, ils n'ont même pas compris le même vocabulaire. Donc il y a un travail qui est tout à fait extraordinaire qui lui a permis, alors il a reconnu les divers éléments, les dendrites que j'ai évoquées. Vous avez besoin de vous souvenir d'aucun nom, vous avez juste besoin de comprendre un peu le concept. Voilà, les axones que je vous ai montré, les synapses dont je vous ai parlé et puis des tas de formes de synapses différentes. Et ici, vous voyez un exemple d'une région qui est très importante, qui s'appelle l'hypocampe, qui est impliquée dans l'apprentissage dans le système nerveux et il dessine complètement, non seulement les types cellulaires en les mettant bout à bout, mais il comprend également le sens de propagation de l'influent nerveux et chose extraordinaire, il n'y a virtuellement dans tous ces schémas aucune erreur sur le sens de propagation de l'influent nerveuse et alors qu'il n'y avait aucune physiologie. Donc c'est un travail tout à fait exceptionnel et voilà, je vais très rapidement qui comprend comment les choses se propagent là-dedans. J'ai peut-être un peu exagéré en mettant cette diapositive. Il y a une chose qui est tout à fait incroyable dans le travail de Ramon et Keral. Cette technique colore un neurone sur mille à peu près ou un neurone sur cent. Il regardait au microscope et il dessinait. Il y avait deux manières de dessiner, soit avec un système qu'on appelle la chambre claire qui consiste à dessiner en voie sa main dans le microscope, soit de mémoire. Donc en fait, il regardait ses préparations, il rentrait à la maison et puis il dessinait ce qu'il avait vu. Et à partir de ses dessins, on peut retrouver les plaques originales, les préparations originales à part lesquelles il a dessiné. On les a montrés, moi j'en ai vu quand j'ai visité le musée qui lui est consacré, qui n'a pas d'écart facile d'accès d'ailleurs. Et il a combiné plusieurs, parce que ça, il n'a pas eu ça sur un truc. Ça s'est fait à partir de plusieurs plaques. Donc c'est combiné. On sait que ce neurone d'art, on va le retrouver dans telle préparation et puis il a fait une synthèse. Donc c'est un esprit quand même qui était assez exceptionnel. Il a écrit une biographie qui est... Donc ça c'est le type cellulaire, je vais vous passer ça en vitesse. Et donc je vous dis, on colorre un neurone sur mille. Donc imaginez qu'il y en a beaucoup beaucoup beaucoup beaucoup plus. Donc c'est incroyablement compliqué. Et je vais vous montrer ici quelques images. Voilà, ici ce que vous voyez, on a pris un petit morceau, ici c'est pas moi, c'est des gens là qui ont fait un article extraordinaire. On prend un petit morceau de Cortex ici, qui fait 45 microns sur 7 par 5 par 7 par 5. Et on fait mille coupes. Et pour faire des mille coupes, on utilise un microscope à un truc très particulier où on fait des coupes dans le microscope et on visualise ici les électrons rétropropagés. Voilà, on enlève un morceau et puis on fait un coup suivant. Et on en fait 1000 défilés. Et puis voilà ce qu'on obtient. Donc ça c'est toutes les coupes qui se suivent. Et évidemment on peut reconstruire à partir de ça. Alors maintenant on sait le faire de manière automatique, enfin presque automatique, semi-automatique. Ce qui veut dire qu'il vous faut pour reconstruire ça comme vous le voyez ici en semi-automatique, il vous faut 4 ou 5 postdocs qui travaillent. Ça ne se fait pas en un coup rapidement. Et là vous voyez qu'on est quand même dans un monde qui est extrêmement compliqué. Je veux dire là-dedans vous avez tous ces petits prolongements, vous avez tous ces axones, toutes ces régions ici, les bouts d'indrite, vous voyez le d'indrite qui est là. Et voilà, une reconstruction tridimensionnelle. Cette reconstruction tridimensionnelle représente un centième de millimètre cubes, je l'ai noté, et c'est 1 sur 300 millions pour le volume du cerveau du rat. C'est-à-dire que si vous voulez reconstruire l'ensemble, c'est 300 millions de fois ça. Et là ici c'est une manière éclatée de le représenter. Donc vous voyez qu'on a quelque chose qui est très compliqué et ce truc très compliqué ici ne représente que cette petite région que vous voyez là. Donc c'est un problème, il y a une tendance aujourd'hui à laquelle je n'adhère pas qu'on appelle la connectomique qui consiste à essayer de reconstruire complètement en pensant que si on reconstruit complètement, on va comprendre comment ça marche. Je n'y crois pas un seul instant, mais par contre ça permet de dériver des règles de construction et des règles d'organisation. Juste pour que vous ayez eu d'il, il n'y a pas que des neurones dans le système nerveux. Il y a des neurones dans le cerveau humain, il y a à peu près 10 puissance 11 neurones. Et puis il y a des cellules gliales qui sont aussi nombreuses que les neurones et qui servent à faire marcher la machine. Je ne rentre pas dans les détails du tout ici. Juste ce chiffre que vous avez là, c'est grosso modo le nombre de, enfin c'est de l'ordre, du nombre d'objets célestes qu'on dit pouvoir trouver dans la galaxie. Vous voyez qu'on a un grand nombre et ce grand nombre de neurones il tient dans un volume qui correspond à deux bordelaises. Un lit de 5, c'est grosso modo le volume du système nerveux, un lit de 4, un lit de 5, un lit de 3, du système nerveux plus à moins les pinières. Donc dans deux bordelaises, vous avez 10 puissance 11 neurones. Ces 10 puissance 11 neurones forment à peu près, il y a un très grand nombre de contacts, tout ça est très bifurqué, fait beaucoup de contacts, comme vous l'avez vu ici, il y a à peu près 10 puissance 15 synapses dans un cerveau humain. 10 puissance 15 synapses, si vous faites l'estimation qu'il y a sur la Terre à peu près 6,5 10 puissance 9 habitants, ça veut dire qu'on a grosso modo 6,5 10 puissance 24 synapses dans toute l'humanité, toute l'intelligence tient là-dedans, c'est-à-dire que c'est 10 fois le nombre d'avogadro et si c'était chaque synapse une molécule de gaz parfait, tout ça tiendrait dans 10 mètres cubes sans avoir à rien comprimer. C'est-à-dire grosso modo, une petite piscine. Voilà, tout l'intelligence humaine tient dans une piscine. C'est une plaisanterie, c'est le plaisir des nombres de temps en temps. Pardon ? C'est pour ça qu'on y va dans les piscines. Oui, voilà. Maintenant, pour comprendre comment ça marche, je vous l'ai dit, il y a des neurones, des cellules gliales, des synapses, des molécules, on va y venir tout à l'heure, tout ça forme des réseaux, ces réseaux peuvent être aux élus en termes de graphes, il y a des questions de topologie, des questions nombres, j'essaye de vous en donner un petit exemple comme ça, en rigolant. Ça, c'est un dessin original de Caral, vous voyez ? Ça vient d'une de ses préparations et ça, c'est un autre dessin qu'il a fait avec des détails cytologiques et c'était très joliment fait. Il voulait peintre au départ et alors il voulait peintre et son père, il se levait la nuit, il faisait de la peinture, c'était un enfant très dissipé et son père lui a dit, bah écoute, on va faire venir le peintre, il vient au village pour faire des restaurations dans l'église, il va dire si tu es doué ou pas, si tu n'étais pas vraiment doué, si dit que tu es doué, tu pourras, sinon non. Et alors, ce qu'on lui a pas dit, c'était un peintre en bâtiment et que le peintre en bâtiment lui a dit qu'il fallait qu'il dise qu'il n'était pas doué, alors son père, et puis finalement son père qui était chirurgien, barbier, l'a incité à faire des études de médecine. Donc c'était un très bon dessinateur et pour comprendre ça, il faut de la biologie de base, de la chimie, de la physique, je vais essayer de vous en montrer un petit peu tout à l'heure, de la modélisation, je vais essayer de vous en montrer, des mathématiques, je ne vous en montrerai pas. D'abord parce que ici je me méfie quand même et puis je me suis déjà fait avoir une fois dans un truc, donc je ne vais pas recommencer. Alors donc voilà ici, ce à quoi on va s'intéresser c'est les synapses, c'est-à-dire comment ça communique, c'est-à-dire une toute petite région qui fait à peu près un micro de diamètre, vous avez compris que c'est tout petit dans l'ensemble et puis les molécules, certaines molécules qui les composent. Alors un synapse c'est une machine plus compliquée que ce que je vous ai dessiné, mais grosso modo c'est ce que vous voyez ici. Là vous voyez une image que j'ai faite en 1981. C'était une des premières images où on voyait l'ouverture d'une vésicule ici qui libère son transporteur, qu'on ne voit pas, c'est de la microstérie électronique, évidemment dans cette région, là où se fait la transmission, et c'est ce que vous voyez ici sur ce schéma qui apparaît, qui est dessiné évidemment bien plus tard. Avec les récepteurs qui sont en face et puis, ici, tout un tas de phénomènes biologiques. Et ici, rien que pour faire cette ouverture, il faut une machinerie moléculaire très compliquée, que je vais juste évoquer avec vous pendant un instant, et il faut cette machine moléculaire compliquée parce qu'il faut que l'ouverture se fasse pas n'importe quand. Il faut qu'elle se fasse quand il y a ici l'activité qui s'est propagée et qui permet la libération du transmetteur. Cette libération que vous avez ici, elle est liée à l'activité donc il faut un système qui permette de faire ça. Et juste, je vous montre la reconstruction d'une seule de ces vesicules et vous allez voir que, voilà, à quoi ça ressemble, une vesicule. C'est très, très un autre magnifique travail qui a été fait avec de la reconstruction moléculaire. Le nombre de molécules qui est représenté ici est à l'échelle, c'est probablement le bon nombre de molécules et vous voyez que pour rien que pour faire ce petit machin qui va libérer du neurotransmetteur, il faut une organisation moléculaire très complexe et ici c'est une coupe et le transmetteur, il est à l'intérieur de ce petit sac que vous voyez ici. Donc c'est juste comme ça quelques petites illustrations pour que vous compreniez la physiologie qui apparaît, je crois, sur la diapositive suivante. Comment est-ce que je fais mon truc ? Ah oui, là c'est le nom des molécules, on s'en fiche. Voilà, et donc qu'est-ce qui se passe dans cette région ? J'ai repris toujours ce dessin de carrel ici sur une synapse. Il y a le potentiel d'action qui est ceci qui arrive, qui dépolarise, les ions calcium rentrent et donc on a une action, ouverture du canal, diffusion des ions calcium et puis l'ouverture des vesicules et puis libération du transmetteur qui active les récepteurs qui sont en face. Donc on a une petite séquence. Alors là je peux vous dire qu'il y a grosso modo pour ce truc aussi simple, il y a cinq prix Nobel. Donc ça ne s'est pas très résumé, comme vous pouvez vous imaginer. En 1985, en collaboration avec un groupe qui était un groupe en Allemagne, qui était un groupe d'un ancien postdoc de Jean-Pierre Changeux et Jean-Pierre Changeux me dit que tu travailles là-dessus, va voir ce postdoc, il est à Frankfurt, à Heidelberg, à l'époque j'avais été le voir et grâce à des anticorps qui l'avaient développé, qu'est-ce qu'on a vu ? On a vu pour la première fois que les récepteurs sont accumulés dans cette région ici. Avant, on ne le savait pas. On a vu une vague idée avec la génération neurobusculaire, mais on ne le savait pas. Et donc on a vu que les récepteurs sont stabilisés par des molécules qui sont en dessous et je vais revenir sur cette structure ici qui comprend les récepteurs et les molécules qui stabilisent. Et voilà, c'est ce qu'on a ici. Donc voilà un Eurone. Chaque point rouge, c'est une synapse. Et puis les autres verts, ce que vous avez de verts en face, ce sont les récepteurs. Et donc on voit qu'on a une structure très hétérogène de la membrane et puis il y a une machine riz moléculaire, ça, c'est un récepteur, il y a une machine riz moléculaire qui va stabiliser le récepteur ici. Le concept de stabilisation, vous allez le voir, n'est pas un concept simple. Contrairement à ce qu'on peut croire. Et je me suis posé tout de suite la question, si les récepteurs sont là où il faut, comment ont-ils fait pour y arriver ? Et cette question, j'ai utilisé des trucs, de biologies cellulaires, ce qu'on appelle des étiquettes moléculaires. Et je concluai dans l'article, c'est en 2001, donc ce que je vous ai montré, les récepteurs, c'était il y a 35 ans, et puis 16 ans plus tard, il m'a fallu 16 ans quand même pour arriver à la dépositive suivante. Il y a eu des petites choses entre temps quand même. Et donc je disais que cette localisation, où le récepteur, il peut soit se mettre à l'extérieur ici et puis diffuser dans la membrane, je vous ai parlé tout à l'heure de la membrane comme étant un lieu de... Comme un fluide, comme un liquide, ou bien être inséré directement là. Et on a vu que c'était inséré à l'extérieur, et donc j'avais marqué la localisation résulte de la diffusion dans la membrane plasmique, c'est-à-dire dans ce truc-là. Ça veut dire que les clusters qu'on avait ici, les agrégats, c'était des intermédiaires entre des réceptes et choses nouvellement synthétisées et les récepteurs synaptiques qui étaient accumulés. Et ça supportait l'idée d'un système de diffusion rétention pour la formation de ces structures. Et non pas un système d'intégration vectoriel, de siblage vectoriel. Ceci a des conséquences, vous allez le voir, extrêmement importantes. Et donc, j'étais là-dessus, j'avais mon copain, Daniel Choquet, à Bordeaux, que j'avais connu quand il était à Paris et on était devenu à EMI. Il était revenu des États-Unis avec une technique de pince optique et de pince optique avec des billes de la texte. Et donc, on a collé les billes de la texte. On a vu qu'il y avait effectivement une diffusion, mais c'était assez frustre. Et puis, un jour, un samedi matin, j'étais dans mon laboratoire. Il y a un physicien avec qui j'avais collaboré, Vincent Hakim, qui était dans le... Non, c'était David Ben-Simon, du département de physique statistique à l'école. Et puis, il me téléphone, il me dit, il y a un jeune gars qui revient de postdocs, c'est un physicien, il voudrait faire de la biologie, ça l'intéresserait, etc. Je lui dis qu'il vient de me voir. Il vient me voir. Et pendant que je discute avec lui, je me rends compte qu'il avait fait son postdoc dans le laboratoire qui a été à l'origine d'un article qui était sur mon bureau depuis 15 jours. Et je me disais, mais comment je vais pouvoir utiliser ce truc ? Donc c'est un truc tout à fait par hasard qu'il s'agissait d'un garçon qui s'appelle Maxine Daan, qui est malheureusement décédé de manière tragique cet été. Et avec lui, on a développé un outil qui s'appelle des voies de quantique, qui sont des composés inorganiques. Et ici, vous vous envoyez, qui sont accrochés sur un récepteur. C'est assez petit, ça fait une dizaine de nanomètres de diamètre entre cinq et dix nanomètres. Et vous voyez que ça diffuse. Et puis, parce que vous n'avez peut-être pas vu ici dans l'image, parce que je la repasse pour que vous le voyez, ici, il y en a un qui arrive, paf ! Il reste un certain temps et puis il diffuse. Et puis là, il va se séparer, il va échapper à cette attraction et il va aller vers celui-là. Donc on avait un système où d'abord on pouvait localiser très précisément en utilisant un truc d'optique très banal maintenant, mais qui, à l'époque, n'était pas aussi banal, où on pouvait déterminer avec une précision de quelques nanomètres la localisation de l'objet. Et puis on pouvait le suivre. Et là, on avait ce fameux mouvement bronien qu'on a vu en direct pour la première fois dans la membrane et puis ce comportement de stabilisation transitoire au niveau de cette région. Et donc on pouvait, après ça, caractériser ça du point de vue physique. Donc vous voyez qu'on était rentrés déjà dans un domaine totalement nouveau, assez inattendu pour nous. C'est-à-dire que ce qui semblait être une structure stable, en réalité, c'était quelque chose d'éminemment variable. L'autre phénomène qui était apparu, donc là je vous résume beaucoup d'articles, c'était que ce phénomène physique de diffusion capture était régulé par le calcium, dépendait du type de récepteur et utilisait toute une batterie d'enzyme qui permettait de phosphoriler, des phosphorilets. Je vous passe les détails de cela. Là, vous voyez apparaître un concept qui m'est cher. C'est-à-dire qu'on a un processus physique de diffusion, des mouvements broniens, un processus physique de diffusion, diffusion capture, ça s'accroche, etc. Et puis on voit que dessus s'exercent des régulations. Ça, c'est de la biologie. Et donc on est sur quelque chose qui est de la physique avec des régulations qui dépendent de Dion, comme Dion, calcium, par exemple. Si il y a des régulations, ça veut dire que ces régulations peuvent être dérégulées dans certaines conditions pathologiques. Donc juste quelques éléments encore sur une diapositive où j'ai fait le résumé, là de beaucoup d'articles, cette diffusion capture que vous voyez ici est réglée par l'activité d'une neurone dont je vous ai parlé tout à l'heure. Donc quand ce neurone va être plus ou moins actif, ça va réguler ce processus. Par des processus de phosphorylation, vous ne savez pas de quoi il s'agit pour la plupart d'entre vous, mais c'est un processus de modification chimique sur les molécules. Et puis par des agents pharmacologiques, qu'on appelle des agonistes ou des antagonistes ou des modulateurs allostériques qui peuvent modifier la capture que vous avez ici, parce que ce qui est modifié toujours, c'est la capture. Et donc c'est le frein, et j'avais appelé ça dans un article, The Break Theory. C'est-à-dire que la diffusion, c'est l'énergie en quelque... Enfin, c'est une énergie thermique qu'on ne contrôle pas. Et ce qui est contrôlé, c'est l'élément qui va contrecarrer cette énergie thermique. On va y revenir tout à l'heure sur comment peut-on la calculer. Et pourquoi c'est important. Et vous voyez ici qu'il y a tout un tas de molécules qui sont importantes, dont des molécules qui vont avoir avec le système immunitaire. Et j'ai enlevé toutes les diapositives parce que c'est des trucs pour... Mais si le système immunitaire peut régler ça, on comprend que ça peut être régulé pendant le sommeil, pendant la fièvre, pendant les réactions inflammatoires, pendant des dumeurs, etc. Et puis ça peut être le processus, peut être dérégulé, je l'évoquerai un petit peu à la fin avec vous sur le tableau, dans des pathologies. Et alors, j'ai inventé un terme. Le terme qui décrit comment ça se passe, c'est ce qu'on appelle la physiopathologie. C'est un terme assez classique. Et j'ai envoyé un article de revue et j'ai appelé ça Physicopathologie. Je me suis dit que ça ne passera jamais. Quand le reviewer va voir ce truc-là, il va me dire que c'était une faute, etc., corrigez-moi ça très vite. Et c'est passé. Alors c'est passé il peut y avoir deux raisons, ou bien parce qu'il a trouvé sa futée, ou bien parce qu'il s'en est pas rendu compte, c'est l'effet de la méthode globale. Il a lu ça, il n'a pas vraiment regardé le titre. Je ne sais pas pourquoi c'est passé. Donc vous avez un processus, qui est un processus où on a des régulations qui changent ce nombre de récepteurs. Et si on change ici ce nombre de récepteurs, comme je vous ai dit, ça a des effets, soit sur la mémoire, soit sur l'oubli. Maintenant on va essayer de passer sur des choses un peu plus scientifiques, si je puis dire. Si vous regardez ici, ça c'est des neurones qui sont dans le fond d'une culture, et puis ce que vous voyez en rouge c'est les synapses, et en vert, ce que vous voyez c'est un petit nombre de récepteurs, un sous-groupe de récepteurs qu'on a marqués avec des boîtes quantiques, et vous voyez que ça bouge tout le temps. Là ça n'est pas accéléré, c'est ce que l'on voit directement quand on regarde dans le microscope. Donc déjà c'est très très impressionnant quand les étudiants voient et qu'ils arrivent et qu'on leur montre ça et qu'ils voient que dans le microscope ce qu'ils croyaient être stables, quand c'est marqué dans des conditions, c'est vivant là. Ils voient que ça bouge en permanence, c'était toujours un émerveillement. Et donc la question, c'est... avait été posée, déjà, avant même qu'on voit les récepteurs aux synapses, en 1984, c'est-à-dire une année avant que je puisse démontrer leur accumulation, la question avait été posée parce que les protéines, elles n'ont pas une durée de vie infinie. C'est à une durée de vie d'une semaine ou de dix jours ou de dix heures. Enfin bref, beaucoup plus court que la mémoire. Et donc un très célèbre biologiste que vous connaissez tous, physicien qui a fait de la biologie, qui est Francis Crick, qui est avec Crick et Watson, les auteurs de la double hélice, ils avaient dit comment elle est... stocker la mémoire dans le cerveau si la trace est immune et relativement immune au turnover. C'est-à-dire au fait que les protéines sont échangées. Et il a dit, 1, on est beaucoup plus incliné à penser à suggérer des modèles qui sont coopératifs en nature et qui ont les molécules interactes de telle manière qu'elles peuvent être remplacées par du nouveau matériel, une à la fois sans altérer l'ensemble de la structure. C'est tout simplement la phrase des piqûres. Le même homme ne se baigne jamais deux fois dans la même eau, dans le même fleuve, pardon. Le fleuve reste le fleuve, mais l'eau change et de toute façon, à atter plus une minute ou plus une seconde, ça n'est pas, évidemment, pas le même homme puisque... Donc, c'est ce paradoxe qui m'occupe maintenant depuis 15 ans. En même temps, il y a un truc qui m'avait beaucoup intrigué. C'était One At A Time. Parce que comment est-ce que le lieu, la synapse, peut savoir qu'il y a une molécule qui est sortie pour qu'il y en ait une nouvelle qui se rentre. En réalité, c'est un phénomène probabiliste, comme vous allez voir, mais ce n'est pas One At A Time, c'est One Sometime. Et avec une probabilité plus ou moins forte. Alors là, il fallait qu'on réserve... Voilà, ici, ce que vous voyez, c'est un morceau d'indrite, c'est-à-dire un morceau qui est ici, avec un récepteur qui est marqué. Vous avez les synapses qui sont là. Et puis vous voyez que ça diffuse. Et puis ça rentre dans une synapse, ça en sort, puis ça va dans la suivante et ainsi de suite. Et donc, on va pouvoir décrire ce mouvement. Imaginez que vous êtes assis sur le récepteur, et puis vous pouvez être dedans ou dehors. Et donc, on peut avoir des traces comme ça. Et donc, vous avez, par exemple ici, là, vous êtes dehors, puis dedans, puis dehors, puis dedans, etc. Et donc, on va pouvoir analyser ce système-là. Mais comment se fait-il, si tout bouge, qu'on a des agrégats comme celui-là ? Alors, on a des agrégats, ça c'est un neurone, vous voyez ici les dindrites, ça, c'est les machins qui pendouillent là, et vous avez ici les contacts synaptiques qui apparaissent d'une couleur ou d'une autre. Et donc, des choses qui semblent stables. Si vous regardez ça avec cette résolution-là, et non pas avec une résolution moléculaire, vous avez l'impression que c'est stable. Et vous avez l'impression que c'est stable, parce que si vous regardez ici un grand champ, et que vous regardez en fonction du temps la proportion de ceux qui sont dedans, vous voyez que cette proportion ne change pas tellement, mais qu'il y a du bruit, on va revenir sur ce bruit qui est un bruit très important pour l'apprentissage, comme vous le verrez tout à l'heure, on va à la fin. Mais vous avez ici un bruit, et la moyenne de ce qui est dedans semble ne pas changer quand on en regarde un, quand on les regarde un par un, en probabilité de localisation. On dit que le système, grosso modo, on fait l'hypothèse que le système est ergonique. Et donc ça, c'était un premier... Et ça, si on est comme ça, si on a un système comme celui-là, ça veut dire qu'on va pouvoir essayer de comprendre qu'est-ce qui fait que le récepteur a une certaine probabilité pour être là, à un moment donné. Et là, on entre dans ce qu'on pourrait appeler un domaine qui est classique, qui est la chimie. Et vous allez voir maintenant comment on peut faire de la chimie grâce à ce type de microscopie sur du tissu vivant. Donc pourquoi c'est de la chimie ? Ici, vous voyez qu'on a un récepteur qui se balade dans la membrane. Vous avez deux synapses. Ce qu'il y a, c'est la synapse qui est vue du dessus. Je ne rentre pas dans les détails, mais il y a des endroits où ça colle et il y a des endroits où c'est les obstacles. Vous allez voir, ça va rentrer là-dedans, il diffuse. J'ai bien choisi ce film quand même. Donc là, il va rentrer dans la cellule, il diffuse plus loin. Et puis tout de suite, vous voyez, il est collé. Mais il va rester collé avec un certain temps. Ça, c'est ce qu'on appelle le K-ON, c'est-à-dire le temps d'accès. Et puis le temps, c'est le K-OFF, le temps pour sortir. Et donc si on a accès ici au K-ON et au K-OFF, si on met le temps qui est ici, on a le récepteur qui rentre. Il voit des obstacles qu'il gêne pour diffuser. Et puis de temps en temps, il voit quelque chose qui va le coller là, qui sont les protéines que je vous ai montrées tout à l'heure. Et puis il va réinteragir un certain nombre de temps. Et si on peut mesurer la profondeur ici du puits de ce truc-là, à ce moment-là, on va connaître quelque chose qui s'appelle l'affinité. C'est-à-dire que c'est ce qu'on va pouvoir mesurer, on va pouvoir faire l'équivalent de la chimie. Et quand je vous ai dit que ça pouvait être réglé par des drogues, par l'activité, etc., ça va réguler cette affinité d'une manière ou d'une autre. Pour faire ça, on est obligé d'utiliser une autre technique. Cette autre technique, dont je vais vous parler maintenant, a valu à leur découvreur le prix Nobel il y a sept ans maintenant. C'est ce qu'on appelle la microscopie super résolutive. Alors de quoi s'agit-il ? Ici, vous avez une synapse et on regarde cette molécule qui est là, qui est la molécule qui stabilise et on la regarde ici en fonction avec une fluorescence, avec un très bon microscope. Mais si vous la mettez, si vous éclairez de manière très particulière avec une molécule, le fluorochrome très particulier qui peut clignoter, vous allez voir les molécules une par une. Et quand elles clignotent, vous pouvez faire comme tout à l'heure le même truc que ce que nous, on avait développé quelques années auparavant pour regarder avec une extrême précision, qu'on appelle la précision de pointage, là où est la molécule. Et en regardant ces images, les unes sur les autres, on peut reconstruire une image à très forte résolution. Et là, vous voyez quelque chose qui est d'une autre nature maintenant. Comme on voit des petits points, on peut compter ces petits points, donc on se dit qu'on va pouvoir compter les molécules. Alors c'est pas aussi simple que de compter les petits points parce qu'il y a la photo physique de ces molécules qui sont là, mais on va pouvoir compter des molécules. Et vous voyez que là où on croyait qu'on avait une distribution homogène, eh bien, elle est inhomogène avec des mi-sous-domaine à l'intérieur de cette structure. Ça, c'était une technique qui a été développée. Alors nous, on a montré que vous pouvez compter les molécules et donc si vous pouvez compter les molécules et mesurer les affinités, là vous êtes vraiment en train de faire de la Chine parce qu'on peut appliquer la loi d'action de masse, enfin, un certain nombre de choses comme cela. Donc voilà ici une image, ici, de cette région-là en fluorescence. Ça, c'est le maximum de résolution que vous pouvez avoir avec un microscope confocal ou un autre microscope équivalent. Et voilà ce que vous avez une fois reconstruit avec les hétérogénétés que je vous ai montrées. Pourquoi est-ce que je vous montre ça ? Parce que ce truc-là, qui pourtant est ce qui stabilise les récepteurs, lui-même n'est pas stable. Et vous allez voir ici, voilà, ici, c'est en fonction du temps. Oui, c'est la même structure qui a été prise à différents moments. Et vous voyez qu'on a une réorganisation à l'intérieur de cette structure. Et là, vous voyez accélérer 15 fois, là, c'est un peu accéléré. Vous voyez l'accélération. Et vous voyez qu'en réalité, ça bouge en permanence, un peu comme une méduse, ce qui traduit les changements dans les interactions moléculaires à l'intérieur de la structure. Donc maintenant, on a des outils qui nous permettent d'aller plus loin. Donc voilà ici les récepteurs qui peuvent rentrer et sortir. Et on va pouvoir éventuellement calculer l'énergie qu'il faut pour lier pendant un certain temps les récepteurs dans une région donnée et puis accéder à des paramètres typiquement chimiques. Alors, ne vous inquiétez pas, on ne va pas rentrer dans ces détails-là. Alors comment ce qu'on fait ? On utilise une technique dérivée de la technique précédente. Et on regarde ici. Ce que vous voyez là, c'est un contact synaptique, comme celui que vous avez ici. Donc ce contact synaptique, ce que vous voyez, c'est en face. Vous voyez qu'il y a une densité. Ce que vous voyez, les télétraques que vous voyez ici, ce sont les récepteurs qui bougent. Donc il y a une technique qui nous permet de faire maintenant de la cartographie de molécules uniques, mais à haute densité. Et quand on fait cette technique à haute densité, alors les couleurs ici n'ont aucun sens. C'est juste pour qu'on distingue les traces, les unes des autres, pour qu'on ait une impression de grand agitation. Et vous voyez que dans le niveau des synapses, il y a une accumulation et il y a une accumulation. Pourquoi ? Parce qu'elle reste plus longtemps. Donc on a maintenant un système où ça, ce que vous voyez là, c'est un dendrite. C'est très grossi. C'est la petite morceau qui est ici très grossi. Ça, ça fait la barre de calibration que vous avez ici. Sur cet élément, c'est 200 nanomètres. Donc ça fait un cinquième de microns. Donc ça, ça fait à peu près comme diamètre, parce que c'est grossi là par rapport à ça. Ça, ça fait à peu près 3 microns de diamètre, ce que vous voyez ici. Donc c'est très grossi. Vous voyez les molécules qui gigotent. Elles sont en train de diffuser dans un plan à deux dimensions et elles sont capturées ici de manière transitoire. Comme j'aime bien. Alors, pour que vous sachiez l'histoire d'utiliser la précision de pointage pour déterminer où est l'élément, ce n'est pas une nouveauté. Ce n'est pas moi qui l'ai inventé. Je crois même que Galilé avait déjà compris cette relation qui avait entre la taille des étoiles et l'intensité lumineuse et que ce n'était pas vraiment leur vrai taille qu'on voyait. C'était la diffraction dans l'atmosphère. Donc quand on a ça, c'est juste une des rares formules que je vais montrer ici. Voilà ici un bouton qui est actif. Voilà les traces de récepteurs. Ce qu'on va regarder, c'est non pas les traces elles-mêmes mais les pas qui sont faits par les récepteurs et on voit que ce n'est pas dépend d'un certain nombre de paramètres. Ça, c'est une équation simplifiée de l'angevin. Et on voit ici qu'un des paramètres ici correspond au potentiel qui agit sur la molécule pour la capturer et puis il y a un certain nombre de paramètres qui sont liés à la friction ou à la viscosité dans lequel vous êtes en train de diffuser. Donc c'est un système, vous voyez, en regardant ce qu'on regarde, c'est ça, c'est-à-dire les pas que vous voyez ici, on peut, dans une région particulière, avoir accès ici à un potentiel. Et ce potentiel, c'est le potentiel de capture et donc ça amène à repenser complètement la membrane du neurone. Vous voyez ici un exemple ici où on voit maintenant que la membrane doit être comprise comme un champ statistique où ici il y a un potentiel. Quand c'est bleu, c'est que ça bouge moins, ça bouge moins la température est plus basse. Donc ici on peut calibrer ça en kt, enfin k, c'est-à-dire le constant de Boltzmann, était la température absolue. Et donc vous voyez que maintenant, il faut qu'on conçoive la membrane du neurone non plus comme un mosaïque de domaines de structure stable, mais comme un champ statistique où les molécules sont capturées. Et ce que l'on voit quand on regardait tout à l'heure et qu'on avait l'impression qu'il y avait des domaines des tâches rouges et des tâches vertes, en réalité, c'était un cliché à un moment, à un moment donné, la probabilité qu'avaient les molécules à être dans un endroit à un moment particulier. Donc avec tout ça, on peut faire... Là, je vais être très bref ici, je vais même sauter cette diapositive. Voilà. Juste, je vous montre cette autre diapositive qui est ici, où maintenant on peut faire la relation entre la structure moléculaire. Donc je vous ai sauté toute cette partie-là, qui était un peu ardu. On peut faire des mesures de chimie thermodynamique en utilisant des techniques classiques de calorimétrie isotherme. Et puis, avec les imageries moléculaires, avoir accès aux constantes des associations, par exemple. Là, c'est avec diverses mutations, on peut avoir plus ou moins de liaisons, plus ou moins efficaces. Et puis, on peut également accéder à des paramètres comme l'anthropie ou l'anthalpie des interactions chimiques dans un système vivant. Donc ça, c'était une grande nouveauté. On va passer maintenant. En réalité, on peut penser qu'on a beaucoup compris de choses, mais en fait, on n'a pas compris grand-chose. On a compris que les molécules... Non, mais là, je ne parlais pas... Voilà, ça va être un peu plus compliqué dans ce qui vient après, mais pas beaucoup. Enfin, j'espère. Voilà. Donc, on a un système dans lequel il est possible, maintenant, de faire des mesures, quelles sont les énergies nécessaires pour maintenir la structure, combien de temps ça va pouvoir rester, etc. Et on a fait une maniepe, qui était une maniepe simple. Qu'est-ce qu'on a fait ? On a pris des récepteurs et puis on les a exprimés dans des cellules qui ne sont pas des neurones avec des protéines d'ancrage, celles qui stabilisent, qui permettent les agrégats. Et on a vu un truc qui est incroyable. On a vu que quand on regardait en fonction du temps, je vous passe toutes les courbes, le nombre, au lieu de faire un agrégat de plus en plus gros à la surface de la cellule, on faisait des agrégats qui grandissaient et puis tout d'un coup, qu'ils se stabilisaient à une certaine taille. Et ça, c'était bizarre parce que c'était totalement contre-intuitif. On s'attendait, est-ce qu'on allait avoir un agrégat de plus en plus grand et que cet agrégat de plus en plus grand allait finalement devenir comme un continent à la surface de la cellule, et pas du tout. On avait des tâches qui avaient une taille définie qui d'ailleurs était du même ordre de grandeur que ce que l'on a dans un neurone. J'attire juste votre attention sur un phénomène qui m'a frappé pour lequel j'ai aucune espèce d'explication aujourd'hui, mais c'est que si on regarde la taille de ces agrégats, depuis les bestioles les plus petites jusqu'aux bestioles les plus grosses, qui peuvent avoir des cerveaux beaucoup plus gros, des neurones beaucoup plus gros, des nombres de neurones beaucoup plus grands, on voit que c'est à peu près invariant. C'est à peu près tout le temps la même taille. Et cette invariance-là, alors que tous les autres éléments changent de taille, ça m'a beaucoup interpellé. Donc on avait fait des modèles en utilisant des équations de diffusion, réactions, etc. Je ne vous montre pas. Mais je vais vous montrer juste un autre modèle très rapidement. Et donc dans cet autre modèle, on a fabriqué un système où on a les récepteurs et puis les protéines d'ancrage qui sont un modèle avec plusieurs couches et puis des domaines. Et ce qu'on a essayé de construire, c'est un modèle qui est tenu compte de ce qu'on appelait les potentiels chimiques, c'est-à-dire des gradients de concentration. Et quand on a fait ça, on a donc regardé tous les paramètres qu'on pouvait avoir d'interactions et de potentiels chimiques, on s'est rendu compte qu'en réalité, quand on changeait des concentrations ici, progressivement on avait ce qu'on appelait une transition de phase et on fabriquait un cluster, un agréga, qui avait une taille qui était à peu près définie, qui ne changeait plus. Ça, c'était un des premiers modèles qu'on a fait et qui nous a beaucoup frappés. On s'est posé la question, est-ce que c'est comme ça que ça se passe dans les neurones, c'est-à-dire est-ce que c'est un quasi équilibre comme ce qu'on pensait ? C'est d'une approximation parce qu'en réalité, le système est hors équilibre et donc on a ici utilisé des paramètres que nous avions, soit diffusion latérale que je vous ai montré, la manière dont les récepteurs s'en vont, la manière dont les récepteurs arrivent, comment tout ça se polibérise. On a mis tout ça dans des petites formules pas trop compliquées et dans lesquelles on pouvait intégrer nos données de manière rationnelle dans ce modèle. C'est un travail que nous avons fait avec Vincent Hakim du département de physique statistique à l'école normale. Et ce qu'on a vu, c'était que, effectivement, le système finissait par se stabiliser avec une certaine taille, avec ici un bruit qui correspond aux molécules qui rentrent et qui sortent. Et souvenez-vous que tout à l'heure, au début de cette exposé, je vous ai parlé de ce bruit que nous avions mesuré, qu'on a vu qui existe autour d'une certaine moyenne qui est relativement stabilisée. Et ce bruit, là je vais vous sauter cette partie-là, ce bruit, pourquoi est-il important ? D'abord parce qu'il nous permet d'avoir une estimation du temps où la structure va rester stable. Donc c'est cette réponse à ce paradoxe qui avait été posé par Francis Crick. Comment fait-on du stable quand tout bouge ? C'est parce que le système en bougeant va acquérir des états d'instabilité, mais au bout d'un certain temps seulement. Et juste, je vous montre ce petit modèle que j'aime bien, très simple, voilà le bruit que nous avions. Ce bruit est dû à des molécules qui rentrent et qui sortent en permanence. Et puis de temps en temps, il y a un paquet qui arrive, paf, vous voyez le paquet qui arrive. Et si on change ici l'interaction qui est là, je vous ai montré qu'on pouvait la changer, à ce moment-là, on va pouvoir passer d'un état stable à un autre état stable. Et c'était la potentiation que vous avez ici, ou tout d'un coup, il y en avait un peu plus, ou la dépression quand nous avions moins de récepteurs. Et ce bruit a un rôle très important parce qu'il permet de minimiser l'énergie qu'il faut pour passer d'un état dans un autre. Sans bruit, c'est virtuellement impossible de changer et de passer d'un état de quasi-équilibre à un autre état de quasi-équilibre. Et je crois que ça, c'est une des dernières diapositives que je vous montre, vous voyez que les échelles de temps qui sont abordées sont de nature très différentes. La plasticité, là, c'est le changement qu'on a de manière transitoire. Et puis la quasi-stabilité, c'était ce que je vous ai montré tout à l'heure avec ce bruit qui dure pendant très, très longtemps. Et là, on pense qu'on peut stabiliser la structure pendant au moins quelques mois. Donc voilà où nous en sommes aujourd'hui de ce point de vue-là. Et j'insiste sur le fait que les modèles que nous développons nous permettent de concevoir des nouvelles expériences. Et tout ça conduit à quelque chose que j'appelle la chimie... La chimie incellulone. C'est ce que je vous ai présenté. C'était comprendre ici la stabilité et la régulation du nombre de récepteurs dans les cinéastes. Et pour faire ça, on a été obligé de développer des nouvelles technologies ou d'utiliser des nouvelles technologies développées par d'autres pour connaître vraiment la structure, compter les molécules, regarder comment elles diffusent, que mesurer les énergies, et puis développer des cadres théoriques avec des physiciens de l'école normale, principalement, ou de l'ESPCI, qui est l'autre école à côté de chez nous. Et on a pu faire ça parce que d'abord, on a eu des bons contrats, parce que ça n'a pas l'air, mais ça coûte horriblement cher du point de vue expérimental. Donc on a eu des bons contrats. Et puis, surtout, des étudiants et des post-docs absolument remarquables. Et généralement, je montre cette diapositive. Pourquoi ? Parce que ce sont ceux qui sont passés dans le laboratoire, mais je les montre parce que ça montre qu'en faisant une biologie extrêmement fondamentale sur des concepts qui sont vraiment des concepts de base, si on l'a fait bien, on arrive à trouver du boulot, tous ont été obtenus des positions, soit de profs, soit au CNRS, soit dans d'autres institutions, en France ou à l'étranger. Il y avait également des contrats, des travaux qui ont été faits avec des physiciens de l'école ou de l'environnement, et puis des biologistes moléculaires, qui sont ici les principales collaborations que j'ai eus sur cette thématique. Dans les quelques minutes qui restent, je vais essayer de vous montrer maintenant comment ces choses-là ont une pertinence pour les pathologies. Et ça, comment ça m'est venu cette histoire-là ? Parce que moi, je travaille sur la synapse, comme vous le voyez, je suis assez loin des pathologies de manière générale, et une industrie pharmaceutique m'a demandé un jour d'organiser un colloc sur synapse et Alzheimer. Et je me suis dit que c'est l'occasion ou jamais pour moi de m'instruire, donc j'ai invité des gens, j'ai mélangé des gens, etc. Et tout ça a été très intéressant, et en écoutant une conférence, j'ai eu une idée. Et cette idée a prospéré de manière pas mal. Donc l'idée est extrêmement simple. Vous avez compris que ce que l'on voit, où on a une stabilisation transitoire des récepteurs, ça résulte de l'interaction avec des protéines qui sont en dessous, et puis l'énergie que l'on avait mesurée en 4T, c'était l'énergie de cette liaison qui était ici. Et le temps où ça restait là, c'était le temps de résidence, c'était le temps pendant lequel les molécules interagissaient ensemble. Donc ça, c'est ce qu'on appelle une protéine des chaffaudages, un système des chaffaudages, un scaffold en anglais. Et dans les maladies neurodégénératives, il y a un phénomène commun à pratiquement toutes les maladies neurodégénératives, que ce soit l'Alzheimer, le Parkinson, les maladies apprions. D'ailleurs, on dit l'Alzheimer, on devrait dire l'Azheimer, parce qu'il y a beaucoup de formes. On devrait dire les Parkinson, il y en a beaucoup de formes. Et donc dans ces maladies, elles ont une caractéristique commune, c'est qu'elles évoluent. Et elles évoluent comment ? En gagnant progressivement des régions du cerveau, où il n'y avait pas d'atteinte au préalable. C'est-à-dire que des neurones malades contaminent des neurones sains. Cette propagation que vous avez dans le cerveau, je vous redécyne tout à l'heure, ça commence dans la recette région qui est ici, la région du lobe temporal, le cortex pyramidal, le cortex hippocampique que je vous ai montré tout à l'heure, et puis progressivement, la maladie gagne d'autres régions, dans le cadre de la maladie de l'Alzheimer. C'est d'autres régions dans le cadre de l'Amadie de Parkinson. Et la manière dont ça se fait, c'est que vous avez des protéines, les protéines à beta-amyloïne ou alpha-synucléine, protéine tau ou peu importe, qui sont mal formés et qui font des agrégats. Et ces agrégats de protéines, ils diffusent et ils vont contaminer les neurones voisins. Donc on est dans un cas de quelque chose qui est assez particulier, c'est que des protéines sont contaminantes. C'est un peu comme dans la maladie de la vache folle, où c'est les prions qui sont mal formés et qui vont contaminer des neurones dont on a des protéines contaminantes. D'ailleurs, on a étendu notre modèle également aux maladies à prion. Alors quelle est la base de ce modèle ? La base de ce modèle, elle est de deux natures. La première, c'est de dire, voilà, une synapse avec un morceau de neurones, avec des récepteurs. Pierre, j'ai oublié qu'il y avait des crées de couleur, c'est beaucoup plus joli. Voilà. Et puis, ici, il y a d'autres types de molécules. Il y a des molécules qui sont dedans ou dehors. Tout ça, du rouge là maintenant. Il n'y a pas. Tout ça, ça diffuse dans le plan de la membrane, et puis ça peut être stabilisé de manière transitoire par des protéines des cheffoudages. Et puis, vous avez à l'extérieur, ces protéines contaminantes qui se baladent dans l'espace qui est ici, qu'on appelle l'espace extracellulaire. Donc, si on dessine de trucs comme ça, disons, non, je ne vais pas le dessiner. Voilà. Elle est en train de diffuser ici. Et pendant que le fait qu'elle diffuse en 3D, sa probabilité pour rencontrer d'autres molécules, pour aller se coller les unes sur les autres, etc., elle est très faible. Sauf si c'était à très forte densité. Mais quand vous arrivez dans l'espace à 2D, et que vous commencez à diffuser ici en 2D, la probabilité de rencontrer d'autres molécules devient très forte. C'est-à-dire qu'on passe d'une probabilité quasi nulle à une probabilité quasi égale à 1. Donc, on est dans un système où la membrane se comporte, comme on dit, comme un espace de restriction pour les interactions moléculaires. Donc, c'est comme un réacteur chimique. Un réacteur chimique, c'est ça. C'est en mettre les molécules ensemble, on chauffe, et les molécules bougent beaucoup plus et finissent par se rencontrer. Donc, c'est ce qui se passe là. Il y a une analogie que je fais pour expliquer ce concept-là des fois à des étudiants. Je dis si vous mettez un garçon et une fille dans une même pièce, s'ils ne se plaisent pas du tout, il ne va rien se passer du tout, l'affinité est très faible, mais si vous commencez à commenter un peu la température, ils vont finir par interagir, parce qu'ils vont finir par se déshabiller, ils font trop chaud, et puis, finalement, ils vont finir par se reproduire. Donc, on a une réaction chimique, température dépendante, dépendante du confinement. Donc, c'est exactement ce qui se passe en chimie. D'ailleurs, ce n'est pas pour rien qu'a été écrit les affinités électives, parce qu'au fond, c'était le moment de la découverte des affinités chimiques. Donc, l'autre a fait les affinités électives. Voilà. Donc, c'est de la chimie, quoi. Et ça, c'était la première élément de base. Le deuxième élément de base, c'était que ces molécules, en allant s'accrocher à l'extérieur, elle est sur un membrane de neurone et interagir avec des molécules. Et en interagissant avec des molécules, former des plateformes artificielles qui pouvaient induire une signalisation pathologène qui pouvait jouer sur la synapse ou sur d'autres fonctions cellulaires importantes et faire mourir le neurone. Et donc, on a vu que c'était le cas pour les protéines dans la maladie Alzheimer, pour les protéines dans la maladie Parkinson. Et tout ça, ça veut dire que ça nous donne une ressource thérapeutique. Pourquoi ? Parce que si... La plupart des gens, qu'est-ce qu'ils essaient de faire ? Ils essaient de faire soit de diminuer la sécrétion de ces protéines, mais quand on fait ça, on est obligé de toucher sur des mécanismes fondamentaux très importants de la cellule, ou bien ils essaient de prévenir la mort d'une neurone. Parce que, ici, vous activez un certain nombre de cascades qui vont faire mourir les neurones. Mais quand ça a déjà commencé, c'est déjà trop tard. Donc, l'idée, c'est d'empêcher que ces molécules aillent se coller là-dessus. Et donc, on est en train de développer maintenant toute une série de techniques. On a fait ça avec des gens du CEA. Des techniques pour essayer de blinder, ici, avec d'autres protéines, ces éléments-là pour qu'ils ne puissent plus aller se coller sur la membrane. Et ça, on sait faire des choses qui sont spécifiques. Alors, pour faire du screen à haut débit de ça, je me suis associé encore avec un physicien. Il y a un chimiste qui fait de la biologie structurelle. Donc, il y a toute une chimie assez compliquée de la biologie structurelle. Et là, je vous raconte des choses qui sont du projet de recherche. Maintenant, on est dans l'aide. Là, c'était le fait. Donc, on a publié pour Alzheimer, pour le Parkinson, pour les maladies à prions, pour montrer. On a très montré que des variants d'une protéine qui est appliquée dans le Parkinson pouvaient donner diverses formes de Parkinson avec diverses régions du cerveau qui étaient touchées plutôt que d'autres. Et donc, maintenant, on a fait un projet dont une des composantes implique un physicien qui est un... Moi, je l'ai connu quand il était étudiant. Il faisait de la... Il était un désinventeur de ce qu'on appelle les pinces magnétiques. Et vous allez comprendre tout de suite de quoi il retourne. L'idée, ça consiste sur une plaque de verre. On colle un morceau d'ADN avec, disons ici, une protéine sur laquelle ça va se coller, ou d'autres protéines. Et puis, ici, là, c'est de l'ADN. L'ADN, c'est comme un ressort à boudin. Et ici, on va coller sur un autre ressort à boudin le morceau de la protéine qui est censé interagir. Et puis là, on va mettre une laisse également en ADN. Ici, il y a une vie magnétique et donc avec un aimant, un cachant magnétique, on peut tirer sur la bille magnétique. On peut la faire descendre, tirer, etc. Et donc, on peut répéter cette manip sur une même molécule 1 000 fois, 5 000 fois. Ça fait des fois par péter. On peut le faire un grand nombre de fois. C'est-à-dire qu'on arrive à faire de la thermodynamique molécule unique. C'est un oxymor, puisque normalement, c'est sur des populations. Et donc, on fait ça plein de fois. Et quand on fait ça, si on met ici... Alors, il ne faut pas que je fasse de bêtises dans mon dessin. On met ici la longueur, la distance à laquelle on est. Et ici, on met la tension. Donc quand on descend, on est une certaine longueur. Quand on est à la couture en bas. Et la laisse ici, c'est pour que ça revienne toujours au même endroit quand on le fait. Et quand on tire, ça commence par cet angle. Et puis, à un moment, quand on arrive à l'énergie, que l'énergie qui correspond à la liaison, qui est représentée par la force qui est là, à ce moment-là, ça casse, ça s'allonge. Et après ça, on allonge la laisse qui est là. Voilà. Donc quand on regarde un schéma comme celui-là, on fait ça plusieurs fois. D'ailleurs, il y a une isstérésie quand on revient. Enfin, tout ça est très intéressant. On sait que si on met, par exemple, quelque chose qui va, avec un système de microfluidique, quelque chose qui va s'accrocher là-dessus et qui va diminuer l'interaction qui est ici, on va pouvoir changer cet moment où on va voir cette transition. C'est-à-dire, ça va pouvoir se déplacer, disons, comme cela. C'est-à-dire que la tension à exercer quand on va diminuer l'affinité va diminuer. Et donc avec ça, on peut faire ce qu'on appelle du criblage à haut débit. Donc ça, c'est un projet. On a commencé à le faire. Ça commence à marcher. Mais il ne faut pas que ça commence à marcher. Il faut que ça finisse par marcher totalement. Voilà. Donc on n'en est pas là. Donc voilà, c'est pour vous montrer que des approches de physique ici, sur un système incroyablement réductionniste, puisqu'on en est sur à faire ça sur des molécules uniques, a du sens pour apporter des pathologies qui sont des pathologies de système extrêmement compliquées. Et c'est pour ça que j'ai une diapositive que je ne vous ai pas montrée, parce qu'il y a une grande mode en biologie aujourd'hui qui est de dire qu'il faut faire des systèmes intégrés. Il faut regarder sur les systèmes complexes comme ils sont naturellement. Moi, je suis réductionniste. C'est-à-dire que je fonctionne exactement de la manière opposée. Et donc j'avais fait une diapositive sur laquelle j'avais écrit « In vivo satanase, in vitro veritas ». Voilà. Voilà. Donc je crois que j'ai tenu le temps à peu près à 6 ou 7 minutes près. Alors, si vous avez des questions, je suis à vos dispositions.