 Buongiorno, mio nome è Sandra Dunini, sono pharmacologa, docente presso il Dipartimento di Scienze della Vita dell'Università di Siena. Questa presentazione fa parte di un ciclo dedicato ai colori e in questa presentazione in particolare ci dediceremo al colore rosso, o comunque sarà caratterizzata da questo colore, dal colore rosso. Il rosso, nella iconografia classica, è associato alla passione in modo particolare alla passione di Cristo, rosso come il sangue, quindi passioni a sua volta associata al dolore. Il dolore è alla malattia, la malattia al riposo, il riposo eterno alla morte, quindi rosso che sfoscia meno nero. Il rosso però è associato anche ad un fiore, il rosso papavero, e il papavero è il fiore da cui si estrae una specie di papavero, da cui si estrae una classe di farmaci anti-dolorifici per eccellenza. Lo piacere, a sua volta più conosciuto, è la morfina. La morfina è il più potente anti-dolorifico, meglio derivati della morfina, che noi in questo momento conosciamo in farmacolici. La morfina deve il suo nome ad il dio dei sogni a morfero, il quale filio invece del dio del sonno, o hypnos, che è fratello gemello del dio della morte, spetanatos. Ecco, per cui il nome di questa presentazione un po' artisonante, semplicemente per parlarvi di morfina e d'intorni attraverso il colore rosso. I papaveri sono associati a Demetra in modo particolare a Persefone, che è la figlia di Demetra. Persefone è il diventata regina degli inferi, come vedete da questo dipinto, molto bello, del 1570 di Allore Alessandro, secondo la leggenda Persefone, figlia di Demetra, quando fu rapita da Adè, stava raccogliendo papaveri. Da qui il doppio significato dei fiori della morte, perché la dea diventa regina degli inferi, e fiori delle messi per l'origine materna, quindi Demetra. Il rosso, se diceva, è anche associato ad rappresentazioni di Gesù un bambino, come vedete qui la Madonna con una veste rossa nella Madonna del Trato di Raffaello e il colore del rosso è alla base del significato simbolico, riguardo proprio la passione del Cristo a prefigurare il destino di sangue di questo bambino. Da cosa arriva il colore del papavero? Il rosso in generale, che è presente anche nella muccia di frutti come le fragole, il ribes, la ciliegia, la mela, piuttosto che di alcuni ortaggi, come il rabarbaro del cavolo rosso. Deriva da un pigmento, la buonoide, che è la cialidina. Il papavero o il papaver è un genere che comprende molte specie, quella che conosciamo di più. Il presente, diciamo, nei nostri prati e nei nostri campi è il papavero comune o rosaccio. Noi qui concentriremo l'attenzione in modo particolare su una specie di papavero, che è il papavero da oppio, o il somnifero. Caratterizzato dalla presenza di queste capsule seminifere, piuttosto importanti, ben visibili anche ad oppio. Qui vi ho recortato un'immagine in cui la capsula seminifera si vede molto bene indicata da questa freccia rossa. All'interno di questa capsula seminifera è contenuto l'oppio e il papavero da oppio, vedete qui, è spontaneo nel Mediterraneo orientale, nell'asia centro occidentale, ma viene coltivato in molte parti del mondo. L'oppio è questa sostanza lattigenosa di questo colorito bianco tendente al beige, tendente al rosa, e dal greco oppio significa proprio succo di papavero. Dal papavero in realtà o meglio lo si può usare come fiore per l'ornamento, ma si può estrarre oltre all'oppio anche olio alimentare industriale semi per aromatizzare pane e alcuni dolci come tradizionali. L'oppio per le sue proprietà somnifere viene spesso associato a hypnos oltre appunto che al figlio morpheo, hypnoskelbio del sonno. Hypnos nel mito greco è fratello che messiceva gemello della morte ed è generato dalla nifa mix. Viene spesso raffigurato, come vi ho riportato qui, come un fanciullo nudo dotato di ali sulla schiena o sulla testa e solitamente fra le vita stringe proprio il papavero simbolo del riposo. Morpheo non è il video del sonno ma il video dei sogni, cioè è una divinità guardiana del sogno e del buon riposo figlio di hypnos insieme ad altri dei fratelli, figlio di hypnos e di mix della madre mix. Gli altri dei fratelli invece alcuni sono uno associato ad l'apparizione di mostri e l'altro invece sogni che riguardano oggetti inanimati ma non hanno avuto lo stesso successo praticamente di morpheo. L'uso del papavero da oppie documentato fin dalla civiltà sumera egizia e cinese a partire dal 3000 a.C. Dal 1500 a.C. li coltivano anche gli egizi, i gresci ne ha preso l'uso proprio dagli egizi e poi i romani dai gresci. All'interno dell'oppio sono contenute numerose sostanze ad attività psicoattiva, cioè che hanno attività a livello del nostro sistema nervoso centrale, tra cui le alcaloi di morfinici, tra cui la morfina e la codeina, e benzil inisochino rilisci, come per esempio la papaverina. Noi concentreremo per lo più l'attenzione sul morfina, codeina, id, un derivato della morfina che è l'eroina, la quale anzi non è più utilizzata come farma, non ha più indicazione di uso fermacologiche. Gli analgesi oppioici da un punto di vista storico l'oppio, come sostanza integrale, fu introdotto nella farmacopea britannica già nel 1680. Nel 1803, se torne isolò e intitolò al Dio dei Sonni morfeo l'alcaloglie dell'oppio, la morfina, quindi la morfina deve il suo nome ad morfeo, il Dio dei Sonni. Oppioi di naturali sono morfina e codeina, mentre la tebaina che è contenuta all'interno dell'oppio non ha un'attività anteglorifica o analgesica, e gli oppioi di disintesi, il fentanyl, l'eroine al metadone eccetera eccetera. Il fentanyl è un analgesico che è 100 volte più potente della morfina. L'eroina come vi dicevano viene più utilizzata da un punto di vista farmacologico. Dovremmo parlare di oppiacei. Oppiacei sono tutte quelle sostanze che hanno una struttura morfina simile, da un punto di vista strutturale, da un punto di vista chimico. Siamo abituati invece spesso a riferersi agli oppioi. Oppioi sono tutte quelle sostanze con attività psicoattiva simile ad la morfina e la codeina, che sono gli oppiori naturali contenuti nell'oppio. La morfina è il componente più conosciuto dell'oppio, un potente anteglorifico, come abbiamo detto, che agisce specia sul sistema nervoso centrale. Com'è agice la morfina? Andando a legare recettori presenti sulle cellule nervose e bloccandoli, bloccandoli cosa vuol dire? Cioè, inibendo la trasmissione, o meglio, a un'attività inibitoria, va ad attivare segnali inibitori all'interno delle cellule nervose, perché questi recettori sono contenuti proprio su cellule nervose. Questi recettori sono quindi indicati, questi sono i nomi Muka, Pa, Delta, Sigma, sono classi recettoriali, ve ne sono poi sottotipi all'interno di ogni classe. Ho evidenziato in rosso la classe Mu, perché la morfina ha una affilità particolare per questa classe recettoriale, ma questo non significa, non si è in grado di legare anche K, Delta e Sigma. Questi recettori non sono sulle nostre cellule nervose per interagire con la morfina e trasmettere il segnale dei segnali inibitori attivati dalla morfina. Sono sulle nostre cellule nervose in realtà, perché interagiscono con dei composti endogeni, con delle sostanze endogene che noi, cioè, produciamo già presenti nel nostro organismo, che, guardate, sono state identificate o scoperte come oppioi di endogeni fra 1973 e 1975, quindi, in periodo relativamente recente, queste sostanze naturali con attività opioide sono incefaline di morfine ed endorfine. Queste sostanze interagiscono con questi recettori e vanno ad inibire la trasmissione a modulare la trasmissione del dolore con un'attività inibitoria. La morfina ha una struttura molto simile a queste sostanze endogeni, e, di conseguenza, nel momento in cui ne è introdotto nell'organismo, riesce ad interagire con questi recettori, con gli stessi recettori, con i quali interagiscono le sostanze endogene e attivare, trasmettere un segnale che è un segnale inibitorio del dolore. Dove si trovano questi recettori della morfina o delle sostanze endogene? In tutto il nostro sistema nervoso centrale mi do lo spinare ed è incefalo. Qui viene ricordato regione mitolare, regione del talomo, sistema limbico, in realtà in tutto il nostro sistema nervoso centrale, vi ripeto, chiaramente in alcune aree del sistema nervoso centrale, ma da un punto di vista lucistico la dislocazione è in tutto il sistema. Come viene trasmesso il dolore? Beh, qui si entra un po' più in un tecnicismo, ma neanche troppo. Dalla periferia, la trasmissione del dolore avviene ad opera di neuroni, ok? Quindi cellule nervose dalla periferia trasmettono il segnale prima al midollo spinale. Questa cellula nervosa interagisce prende, quindi crea una synapsi con un secondo neurone, il quale dal midollo spinale porta l'impulso dolorifico al talomo, che è un'area al centro del nostro incefalo, in talomo, nel talomo il secondo neurone interagisce in forma una synapsi con un terzo neurone che trasmette l'impulso dolorifico alla corteccia. Nella corteccia noi abbiamo la percezione del dolore, si fa l'esperienza del dolore. Questa via, che è composta da tre, almeno tre neuroni, attraverso due synapsi, mi è richiamata via ascendente, ok? C'è una via che dalla periferia porta, trasporta l'impulso all'encefalo, dove se ne fa esperienza. Vi sono poi vie descendenti che dall'encefalo trasportano, interagiscono o meglio al livello delle synapsi e modulano la trasmissione del dolore. Come si trasmette l'impulso dalla periferia al centro? Si è detto attraverso tre due synapsi, almeno due synapsi, tre neuroni, una via tre neuroni. Questi neuroni come trasmettono l'impulso? Attraverso la rilascio nelle synapsi, guardate l'immagine a destra di neurotrasmettitori. C'è il primo neurone, quello che cattura l'impulso alla periferia, trasmette l'impulso dolorifico al secondo neurone attraverso la rilascio di sostanze, possono essere piccoli peptidi o sostanze di altra natura, non peptidica, all'interno della synapsi e questo neurotrasmettitore fa da trasmettitore appunto del dolore nel nostro sistema nervoso centrale. Questi neurotrasmettitori, o il neurotrasmettitore anzi per eccellenza del dolore, è il glutammato, ma non importa, possono essere e possono ommelle, in effetti sono implicate anche agile molecole in la trasmissione del dolore. E gli opioli come agiscono? Sia sul neurone presinattico che è post-sinattico, quindi sui due neuroni che si incontrano a livello della synapsi e che si trasmettono l'impulso dolorifico, vi sono i recettori per gli opioidi, quindi sia sul neurone pre che sul neurone post-sinattico. Gli opioidi, interagendo con questi neuroni, sul neurone presinattico, inibiscono la trasmissione, rilasciano la trasmissione del neurotrasmettitore, per cui si viene rilasciato meno neurotrasmettitore. Sul neurone post-sinattico gli opioidi creano una condizione per cui questo è meno recettivo ad essere attilato, è meno capace di attivarsi. Quindi di conseguenza una doppia attività sul neurone presinattico si riduce la capacità di liberare il neurotrasmettitore del dolore. Sul neurone post-sinattico si aumenta la resistenza ad attivazione da parte del neurotrasmettitore. Questo fa sì che l'impulso del dolore sia inibito o comunque in maniera importante il dotto. In effetti la gisie da opioidi vedete come il risultato da questo. La paziente riferisce็ che il dolore è passato oppure se è ancora presente è tollerabile perché abbiamo una riduzione di percezione di impulso del dolore. L'efficacia maggiore degli opioidi è sul dolore sordo cronico, quindi un danno dovuto ad infiammazione, un danno tessutale, meno sul dolore acuto. La scarsa è l'efficacia sul dolore neuropatico, cioè quello associato ad un danno di una terminazione nervosa di un nervo. L'analgesia da opioidi non è accompagnata da perdita di coscienza e anche questo è una cosa molto importante. Non fa solo questo la morfina, non fa solo questo gli opioidi. Gli opioidi aumentano anche i livelli del dopamina nel nostro sistema nervoso centrale, in particolare nel nostro encefalo, abbiamo visto che c'è una interazione, una diretta interazione, fra attivazione dei recettori per gli opioidi ed attivazione dei circuiti del piacere che sono a loro volta invece attivati da un altro neurotrasmettitore che è la dopamina, per cui sicuramente fra recettori opioidi ed aumento del livello di dopamina c'è un'associazione, aumento dei circuiti del piacere o attivazione dei circuiti del piacere che chiaramente è associata ad euforia, quindi effetto verificante, una excessiva stimolazione di questi sistemi, tuttavia vedremo che può essere associata al contrario all'esforia che è l'eccesso l'opposto, scusate, nel contrario, dell'euforia, quindi tristezza, spossatezza, depressione. La morfina, gli opioidi, i piacei, hanno anche effetti sul nostro sistema vegetativo, ossia un sistema respiratorio, carpacircolatorio, oculare, gastrointestinare ed altre ancora. Sul sistema respiratorio un effetto molto importante della morfina è quello in vittoria sui centri del respiro, cioè depressione respiratoria che è molto modesta, tollerabile alle dosi terapeutiche, ma può essere la principale causa di morte in seguito a una terapia non corretta con opioidi. C'è un'inivizione del centro della tosse per cui abbiamo depressione del riflesso della tosse, infatti gli opioidi possono essere utilizzati anche come antitussibi, la colina è l'antinussivo per eccellenza, un'attività ipotensivante, quindi un'attività sul nostro sistema cardiocircolatorio, depressione della pressione. Miosi, a livello oculare, questa è una caratteristica di chi fa uso forse meglio di lei abuso di morfina, c'è questo restringimento della copilla ad cappocchia in spinolo che è una caratteristica proprio appunto che dicevo dell'attività della morfina, a livello del sistema gastrointestinale, nausea, bomito, eschipsi, questi sono eventi o effetti vegetativi, se vogliamo avversi comunque associati ad l'uso di morfina come analgesico, quando si usa la morfina? Questa è una scala molto semplicistica del dolore, tre gradini dolorerieve moderato e severo, come vedete si comincia ad usare gli opioidi dal dolore moderato, si parla di coleiina o tramadolo che è un opioide di sintesi fino al dolore severo che invece richiede morfina, se non addirittura derivati morfinici di sintesi con onificacia o un'attività maggiore addirittura della morfina per il dolore severo. Si diceva che la morfina è attiva le vie del piacere, ok, della gratificazione e questo fa sì che l'uso degli opioidi sia associato a dipendenza fisica e psicologica proprio perché sia questo benessere, questa euforia anche ad alte dosi di morfina o un uso prolumbrato della stessa che vede appunto la presenza di questo fenomeno, di questo benessere e questo può rendere il soggetto, il paziente, dipendente da un punto di vista psicologico perché, oltre che fisico, veramente perché teme che smettendo di assumere il farmaco possa di nuovo provare dolore o non provare euforia, questo stato di benessere che diventa necessario. Purtroppo la dipendenza fisica e psichica può sua volta sfociare nella tolleranza. La tolleranza è un fenomeno invece chimico, ok, perché cosa succede? Succede che i recettori, qui vedete in maniera molto semplicistica in questo schema, vi faccio vedere che la morfina attraverso questa classe di recettori mu va ad disimidire i livelli di dopamina, di A sta per dopamina. Cosa? Cioè abbiamo un aumento dei livelli di dopamina con attivazione delle di e del piacere. Benissimo, se noi si fa un uso eccessivo di morfina o di piacere che vanno ad agire sui recettori mu possiamo avere una desensibilizzazione, cioè una down-regolazione, vedete la freccia nera verso il basso, diminuiscono i livelli, il numero dei recettori sulle cellule nervose a livello dell'incepalo perché sono eccessivamente stimolati, per cui fisiologicamente le cellule neuronali riducono il numero di questi recettori, li down-regolano, gli distruggono perché eccessivamente appunto stimolati, per cui questo porta il fenomeno della tolleranza, cioè il paziente, il soggetto ha bisogno di maggiori quantità di sostanze per ottenere lo stesso beneficio, lo stesso beneficio sia fisico che simpico perché ha meno recettori, per cui deve dare più sostanza. Questo porta all'abuso del luso di questi farmaci, a una dipendenza, è un circuito in qualche modo che si auto mantiene, non virtuoso, chiaramente un ciclo non virtuoso che si auto mantiene, tolleranza che è un fenomeno fisico, un fenomeno chimico fisico associato ad dipendenza. Questi sono i due eventi importanti che devono essere sempre tenuti in considerazione dal clinico quando prescrive e decide con il paziente di intraprendere un percorso terapeutico con opioli che se usati in maniera corretta da un punto di vista posologico, c'è la frequenza corretta al dosaggio corretto, sono degli ottimi analgesici, come avete visto, proprio che hanno indicazioni di uso e sono fondamentali per trattare un dolore moderato grave. Ultroppo però invece l'abuso di questi farmaci porta nell'arco del tempo al fenomeno appunto del fenomeno. Se usati in maniera corretta possono portare alla crisi di astinenza, crisi di astinenza che è caratterizzata da questi sintomi che è portati in nausea, vomito, crampi allo stomaco, di arrea, la pelledoca piuttosto che depressione, perché se ho visto l'euforia associata di esforia e desiderio di farmaco c'è questa dipendenza importante di psichica ma anche fisica perché comunque crampi allo stomaco e l'arrea sono fra me i fisici che richiedono il farmaco al paziente. La codeia è un altro importante componente dell'oprio, funziona grazie al fatto che nel nostro organismo quando viene assunta viene convertita in morfina. La codeina ha un gruppo metilico che viene rimosso dal nostro organismo a livello hepatico durante quindi un processo metabolico del farmaco e di conseguenza viene trasformata in morfina per cui l'effetto della codeina in realtà è dovuto ai suoi metaboliti, ai suoi metaboliti abbiamo appunto anche la morfina, quindi l'effetto della codeina è meno intenso rispetto a quello della morfina, pur al fine poi il principio attivo della codeina è la morfina stessa, ma essendo un metabolina la morfina della codeina chiaramente questo sarà presente in circolo in concentrazione più basse rispetto a quelli che otteniamo quando direttamente introduciamo morfina, ecco perché la codeina viene indicata per un dolore lieve come antitussivo chiaramente a dosi inferiori rispetto a quelli richieste come per ottenere invece un effetto anti dolorifico e la roina la vedete stessa perché la molecula le molecole hanno tutte una struttura molto simile, devono andare da altra parte ad interagire con gli stessi receptori perché il meccanismo d'azione che per noi farmacologi si chiama la farmacodinamica quindi il meccanismo con cui agiscono questi farmaci è quello che vi ho riportato cioè interagiscono con i receptori mu k delta sigma, non possono fare altro, non possono impartire delle funzioni all'organismo che l'organismo non ha, semplicemente agiscono su queste funzioni andando ad alterarle o a modificarle attraverso l'interazione con dei receptori che sono già presenti nel nostro organismo e che sono i receptori per gli opioli endogeni, solo che l'eroina ha una caratteristica per noi farmacologi si dice farmacoscinetica fantastica cioè il suo percorso all'interno dell'organismo è un po' diverso rispetto a quello dell'eroina dell'amorfina scusate e perché? perché l'eroina vedete un piacio di simile esi in cui i lupi ossidrivi o H dell'amorfina che io è indicato con le due frecce rosse vengono convertiti in gruppi acetivi ok questo fa sì che la solubilità dell'eroina sia la liposolubilità sia più alta rispetto alla liposolubilità dell'amorfina cioè l'eroina diffonde meglio rispetto alla morfina nel nostro sistema nervoso centralo, diffonde più facilmente del cervello dove viene convertita in morfina ma ne avremo quindi dei livelli molto alti e da qui tolleranza, da qui dipendenza da parte di questo farmaco, viene introdotta nei primi del 900 come analgesico e antidosse per la suazione diretta sui centri cerebrali che controllano il respiro, purtroppo però come vi dicevo la sua solubilità, l'iposolubilità, la sua facilità di penetrazione perché l'iposolubilità nel sistema nervoso centrale la rendono una molecula difficile dal gestire dal punto di vista sformacologico per questa imprinsica dipendenza e tolleranza che io piace tutti si trascino, si portano dietro, l'assunzione di eroina avviene per viene galattoria ed endoverosa, attualmente prevalentemente una droga non più un farmaco e provoca questa sensazione di benestere diffuso che è caratterizzato da scomparza di paure e angosce dall'allullamento del dolore fisico con un effetto che dura circa 6 otto ore, purtroppo però alte dosi di eroina sono associate ad una depressione molto importante dei centri del respiro che possono portare il paziente a molecula e da qui si conclude la nostra presentazione il rosso papavero e il nero tanatas, la molecula quindi un'associazione che non poteva essere più profetica in modo particolare per l'avusor della morfina quindi l'indio dei sogni che può facilmente trasportarci specialmente e morificazioni della sua struttura achimica verso una profonda depressione respiratoria coma e quindi morto. Grazie a tutti voi per l'attenzione.