 Qu'en est-il de ces cancers qui sont très communs, je dirais dans la population générale, qu'en est-il chez les personnes qui portent une mutation germinale de P53 ? Donc nous nous sommes intéressés à ce problème en essayant d'utiliser les données qui existent dans la littérature actuellement et à partir de l'agrégation de ces données dans une base de données qui était construite au centre international de recherche sur le cancer où j'ai travaillé pendant une quinzaine d'années. Donc on a beaucoup essayé de coordonner les données mondiales sur les phénotypes et les caractéristiques des familles qui portent des mutations. Donc dans mon exposé j'aurai deux sujets, le risque de cancer au cours de la vie et puis combien y a-t-il, quelle est la proportion de patients, de personnes qui portent des mutations de P53 dans la population et cela ça va revenir sur un certain nombre de choses que Thierry a déjà bien expliqué. Donc les données de départ, elles viennent de cette banque de données des mutations de P53 qui est maintenue au centre international de recherche sur le cancer par Magalie Olivier et dans lequel il y a des données sur à peu près 2 000 personnes à travers le monde, à peu près 775 familles, c'est pas un grand ensemble de données, mais quand on regarde le nombre de personnes année que ça couvre, ça couvre un nombre de personnes année qui est déjà significatif et qui permet de faire des comparaisons avec ce qui se passe dans une population générale. Alors tout d'abord quand on regarde la distribution des tumours au cours de la vie et cela s'était bien décrit évidemment par de nombreuses équipes cliniques mais une façon je trouve vraiment parlante de présenter les choses est de se rendre compte qu'en fait quand on regarde le risque de développer un cancer, en tout cas la proportion de cancer que les personnes développent au cours de la vie, je ne sais pas si un pointeur, la souris, d'accord, la proportion de cancer que les personnes développent au cours de la vie, au cours de les toutes premières années de la vie, la proportion des cancers développées est très importante et puis elle diminue un peu à l'entour de l'âge de 10 ans et elle réaugmente en milieu de vie, autour de l'âge de 30 ans et puis elle diminue au feu à mesure que les personnes vieillissent. Et en fait il y a vraiment trois phases bien distinctes. Il y a une phase que j'appelle la phase infantile de la maladie qui est caractérisée par un quintette de cancer vraiment typique des tumeurs du cerveau en particulier du plexus coroïde, les adénocarcin, les tumeurs de la glante surénale, les corticostes surénalomes, un certain type de rabdomie au sarcombe et puis les méduloblastomes et puis je dirais dans la tranche d'âge vraiment un enfant adolescent les ostéosarcombes. Ce sont les signatures les plus caractéristiques vraiment de la maladie qui caractérisent cette phase précoce. Puis il y a une phase adulte qui est caractérisée par un beaucoup plus grand nombre de diagnostics, c'est là que le phénotype en termes de risque de cancer est le plus diversifié pour les porteurs de mutation et je dirais le cancer le plus dominant dans cette période-là c'est le cancer du sein chez la femme jeune avec un âge au diagnostic qui est de l'ordre de 30 à 35 ans et on trouve d'autres cancers en particulier différentes formes de sarcombes et on trouve aussi des tumeurs du système nerveux central des astrocytomes, des glioblastomes. Et puis quand on regarde la phase je dirais la plus tardive de la maladie, moi ce que j'appelle la phase je dirais Elderly en anglais donc la phase je dirais chez l'adulte plus âgé on a très très peu de diagnostics vraiment sentinelles de la maladie qui apparaissent dans cette tranche d'âge-là. Il y a une tendance à l'apparition un peu plus précoce que dans la population d'Adenocarcinum du poumon mais le risque en fait quand on compare à la population il est certainement pas plus élevé. De même il y a la tendance à une apparition plus précoce de cancer du colomb mais le risque général de cancer du colomb par rapport à la population n'est pas plus élevé non plus. Alors quand on regarde la pénétrance au cours de la vie on se rend compte que le risque de cancer est augmente de façon, la pénétrance augmente de façon très rapide pendant les premières années de la vie et qu'en moyenne à peu près 40-45 % des porteurs de mutations ont un diagnostic de cancer environ avant l'âge de 30 à 35 ans. C'est un peu plus rapide chez les garçons que chez les filles et puis vous voyez que dans la tranche d'âge 25-40 ans il y a une augmentation vraiment brusque chez les jeunes femmes et ça c'est dû à l'importance du diagnostic du cancer du sein. Puis quand on passe l'âge de 45-50 ans l'accumulation de cancer après cet âge est très nettement ralenti et vous voyez que la pénétrance globale sur la durée de vie sur ces données qui viennent essentiellement de données de famille avec des phénotypes sévères, elle n'est pas complète. Il y a une proportion des personnes porteuses de mutations qui ne développent pas de cancer même à des âges quand on considère toute leur durée de vie à des âges avancés. Alors quand on estime le risque de cancer et qu'on compare à la population, on se rend compte en fait qu'il y a un très grand risque de cancer comparé à la population pour ces cancers qui apparaissent tout dans la vie. Par exemple les cancers de l'assurénal, le risque de cancer est certainement de 200 à 300 fois plus élevé que celui qu'on a à la population générale et c'est peut-être même une sous-estimation. De même, les risques de stéocercum sont élevés de l'ordre de 100 fois, le risque de sarcombe en général est élevé également, le risque de cancer du sein est 3 à 4 fois plus élevé au total et le risque d'avoir un cancer qu'il soit au cours de sa vie est à peu près le double de celui que l'on trouve dans la population générale. Maintenant ce risque ne se répartit pas de la même façon tout au cours de la vie et quand on regarde les différentes tranches d'âge, c'est ce que vous voyez ici, les tranches d'âge, 0 à 10 ans, 10 à 20 ans, 20 à 30 ans, etc. Vous voyez ici que le risque chez les personnes qui portent une mutation est élevée au cours des premières années de la vie, les premières décades jusqu'à l'âge de 30, 40 ans et puis il diminue pour devenir relativement faible aux âges plus avancées. En bleu, vous avez la même analyse sur les données des registres de cancer en population générale et il vous montre une tendance qui est vraiment l'opposé puisque vous voyez que le risque de cancer est relativement faible dans l'enfance, il est de l'ordre de 1% autour de l'âge de 30 ans puis il augmente et il devient extrêmement important dans les dernières décades de la vie. Quand vous faites le rapport entre ces deux valeurs, le risque chez les porteurs de mutations et le risque dans la population générale, vous obtenez un graphique assez spectaculaire comme celui-là. Vous voyez que l'augmentation du risque dans les 10 premières années de la vie il est presque de 100 fois et puis aux alentours de 50 ans il est le même que dans la population générale et au-delà de l'âge de 50 ans il est inférieur à celui de la population générale. Donc il y a là quelque chose qui est très intriguant. Il faut être très prudent dans l'interprétation de ces données parce qu'elles sont basées sur des histoires familiales où les patients viennent à l'hôpital parce qu'il y a des situations de cancer détectés de façon très précause dans la famille, etc. Et donc on n'a peut-être pas nécessairement toutes les informations sur les diagnostics plus tardifs. Il y a un focus, tout le monde s'intéresse à ce qui se passe avant l'âge de 30 ou 40 ans. Donc on connaît probablement moins bien ce qui se passe plus tard dans la vie. Mais il n'empêche qu'il est assez spectaculaire de voir que les cancers qui sont les grands cancers que l'on trouve après l'âge de 50 ans en général dans la population, ils sont finalement rares moins fréquents chez des patients porteurs d'une mutation de P53 que chez ceux qui n'en ont pas. Et ça c'est vraiment une observation qui est assez, je dirais, intrigante de comprendre pourquoi finalement les personnes qui ont une mutation de P53 auraient moins de ces cancers que quand on va chez les patients, je dirais de 60, 70 ans, qui développent un cancer du poumon ou un cancer de la gorge et qu'on regarde dans leur tumeur, pas dans leur génome constitutionnel, mais dans leur tumeur, on va trouver une mutation de P53 à qui, spécifiquement, dans la tumeur. Donc ça montre que la mutation de P53 joue un rôle dans ces cancers-là. Pourquoi l'existence dans le génome à la naissance d'une mutation de P53 ne favorise pas ce type de cancer, ça reste un mystère pour nous et c'est vraiment une question très intéressante en termes de comprendre les mécanismes, à la fois les mécanismes et la tume originaise, mais surtout de comprendre les éventuels mécanismes de protection que les porteurs de mutations constitutionnelles de P53 pourraient avoir contre le développement de ces cancers très fréquents dans la population. C'est très difficile à étudier parce que c'est très difficile de dire qu'on va assembler une très grande courte avec des centaines de porteurs de mutations âgés, etc. Maintenant qu'on en trouve de plus en plus avec les approches de séquençage, on peut envisager de faire ce genre d'études, d'autant plus que la présence des familles hantémones, les familles veulent participer à cela et veulent savoir. Donc ça va nous permettre de probablement mieux comprendre ce qui se passe au cours de la vie. Une des situations qui nous a permis d'approcher cela, et Thierry a fait allusion aussi, ce sont les études qui ont été développées au Brésil depuis maintenant presque 15-20 ans, oui, une vingtaine d'années, d'études, elles doivent beaucoup à deux oncogénéticiennes qui ont vraiment fait un travail extraordinaire, c'est Patricia Prola qui est basée à Porto Alegre dans le sud du Brésil, et Marie-Isabella Katz qui était à San Paolo à l'époque, puis qui est allée au NCI à Washington, et puis qui est maintenant revenu à San Paolo. Ce qu'elles ont observé c'est qu'il y avait beaucoup de familles diagnostiquées avec des profils de type lifroménie dans les cliniques d'oncogénétiques au Brésil. On a regardé des mutations, et on s'est rendu compte que deux tiers de ces familles a peu près porté toute la même mutation. Il se trouve en plus qu'au Brésil il y a encore des familles où il y a douze enfants par génération, donc il y a des familles de pédigris absolument énormes, et vous voyez ici les membres d'une de ces familles-là qui tiennent un des arbres généalogiques qu'on avait établi, et vous voyez il y a quelque chose comme deux ou 300 personnes sur cette arbre généalogique. Dans le détail, le profil de ces arbres généalogiques, ils sont extrêmement hétérogènes. Vous voyez ici, sur cette arbre généalogique tous les cigles en noir représentent des personnes qui ont au moins un diagnostic de cancer. Tous les points jaunes représentent des personnes qui ont été testées comme étant positifs pour la présence de la mutation. Les bleus, ce sont ceux qui ont été testés comme étant négatifs. Et les magintas, c'est ceux qui sont alors obligés de par leur position dans l'arbre généalogique. Et dans cette arbre généalogique vous voyez dans ce pédigris il y a des personnes qui développent des profils de tumeur multiple, parfois tôt au cours de la vie, exactement comme la définition des familles qui ont les profils les plus sévères. Et puis vous voyez d'autres individus voilà ceux-là, ceux-là même dans les générations relativement anciennes de ces familles-là qui ne développent pas de cancer. Donc on a vraiment des profils contrastés avec une pénétrance globale qui est nettement plus faible que ce que l'on a pour la plupart des mutations qu'on trouve en clinique habituellement, qui est peut-être de l'ordre de 50%. C'est une situation qui est très intéressante à plus d'un titre, parce que comment est-ce qu'un phénomène pareil a pu se produire ? On n'en sait rien, en détail on peut essayer de reconstituer l'âge de cette mutation en regardant sa diversité dans la population, etc. En regardant sa distribution elle est très prévalente dans le sud du Brésil dans cette région-là probablement une personne sur 300 est porteuse de la mutation et on pense qu'elle vient d'un ancêtre commun probablement au cours des premières étapes de la colonisation du Brésil au 15e, 16e, 17e siècle qui introduit la mutation à un moment où la population d'origine européenne était encore très très peu présente au Brésil et qu'il était à la base de la dissémination de la population, c'est ce qu'on appelle un effet fondateur. Ça existe, on trouve souvent ça sur les îles du Pacifique ou dans des populations très isolées c'est rare de trouver un effet fondateur sur une échelle pareille puisque là le bassin de population concerné est au moins de 100 millions de personnes donc ça représente un nombre très important de porteurs. Donc on s'est intéressé, puisqu'on avait une situation assez unique d'avoir de nombreuses familles passées au profil des patients les plus âgés des personnes les plus âgées parmi les porteurs de ces mutations et il nous a toujours paru assez spectaculaire de voir qu'un certain nombre de ces personnes âgées étaient en très bonne santé. Et donc voilà ici un exemple d'un frère et d'une sœur qui au moment où la photo était prise en 2009 ils avaient pratiquement 95 ans 90, 95 ans et la photo du même monsieur quelques années plus tard 20e anniversaire donc en très bonne santé physiquement, relativement en forme faisant très peu de pathologies chroniques dégénératives comme on voit souvent on voit régulièrement chez les personnes plus âgées on a très peu dans ces cordes-là de patients qui ont des histoires de diabète ou des histoires de pathologies inflammatoires chroniques ou même des histoires de pathologie neurodégénératives donc c'est vraiment bizarre parce qu'il y a des gens où ces porteurs de mutation qui ne font pas de cancer tôt dans la vie ont plutôt une évolution de leur santé au cours de la vie qui est relativement favorable par rapport à la population générale et donc la leçon que nous en tirons actuellement c'est de dire qu'en fait p53 joue ce rôle important pour le contrôle évidemment de la stabilité du génome à tous les moments de la vie mais le besoin de contrôle que p53 ne sera pas le même au cours du développement brionnaire, au cours de la vie précoce, au cours de la vie adulte et chez la personne âgée et donc le niveau d'activité de p53 suit une espèce de trajectoire au cours de la vie et l'idéal pour avoir une vie saine longue c'est que cette trajectoire elle sera vraiment optimisée et adaptée aux besoins à chaque étape et donc les personnes qui portent une mutation de p53 souffrent probablement d'une déficience de cette fonction de p53 au moment où les cellules se multiplient vite au cours du développement brionnaire au cours du développement précoce de l'enfant etc et du coup il y a des excès de cellules qui ne sont peut-être pas gérés convenablement avec une augmentation des fenêtres de risques dans certains organes mais maintenant quand on passe si des personnes traversent ces fenêtres là sans développer de cancer quand ils arrivent plus tard dans leur vie, au contraire le fait d'avoir une activité de p53 qui est peut-être un petit peu plus faible les protège contre hyperactivation de p53 par les stress environnementaux etc et donc contre le fait que p53 supprime ou entraîne une sénissance cellulaire ou une mort cellulaire accéléré et du coup favorise peut-être un fait notif de vieillissement plus favorable donc ça reste une hypothèse de travail mais une hypothèse qui est très intéressante à plus d'un titre, y compris pour comprendre comment on pourrait essayer d'optimiser ces trajectoires de p53 non seulement au bénéfice des porteurs de mutation mais aussi finalement au bénéfice de tout le monde parce que si on peut comprendre comment ces trajectoires évoluent et comment on peut les optimiser on peut peut-être améliorer la santé aussi y compris des personnes je dirais au cours des dernières années de leur vie maintenant la deuxième question que nous nous sommes posées c'est de savoir combien de personnes portaient des mutations de p53, ça vient évidemment de tas d'observations les données qui sont actuellement acquises par le séquençage en masse du génome qui montre qu'on en trouve beaucoup finalement en dehors du profil strict des familles qui ont les risques les plus élevés mais aussi des données comme celle du Brésil qui montre qu'on a des situations il y a des portions importantes de la population qui portent des mutations et où on n'arrive pas à prédire qui a vraiment un risque de cancer et qui n'en a pas donc on s'est intéressé à ces grandes bases de données qui sont accumulées maintenant à partir des données de séquençage il y a un premier article qui était publié l'année dernière qui reprend les données qui vient d'une base de données un deuxième maintenant, partie d'une autre base de données auquel Thierry a fait allusion qui s'appelle NOMAD et dans laquelle il y a 120 000 données de séquences de génome ce sont des données et des séquençages de génome qui ont été faits dans toute une série d'études qui ne sont pas sélectionnées pour le fait de savoir si les patients ont des cancers ou pas donc vous voyez il y a des maladies il y a des études qui viennent d'études de génétiques sur des populations précises sur ici sur une étude de personnes qui ont des pathologies cardiovasculaires ou de schizophrénie de jumeaux d'origine finlandaises etc il y avait dans le data set un groupe de 7000 données 7000 génomes qui provenaient de patients cancéreux et nous les avons sortis du data set pour analyser que ceux qui provenaient d'études où le cancer n'était pas un facteur de sélection donc on avait au total à peu près 60 000 séquences et dans ces 60 000 séquences on s'est rendu compte qu'un certain nombre de ces séquences portaient des mutations de P53 alors la plupart de ces mutations sont des mutations que l'on classifie comme bénignes et quand on élimine ces mutations et qu'on les trie on se rend compte qu'à peu près 0,2 % des personnes au total portent des mutations qui sont qualifiables comme pathogènes ou possiblement pathogènes donc c'est une situation qui est un peu inattendue de notre part parce que ça représente au moins 10 fois plus que le nombre prédit par l'incidence du syndrome livroménique comme définie dans la clinique on considère à peu près que le syndrome de livroménique apparaît dans une naissance sur 10 000 c'est un chiffre assez large mais c'est de cette horre de grandeur et ici nous parlons évidemment d'une présence de mutation qui est beaucoup plus importante donc ça voudrait dire que seulement on peut dire une personne sur 10 qui porterait une mutation germinale de P53 qui pourrait être pathogène développe effectivement le syndrome alors qu'est-ce qui se passe chez les 9 autres et comment quels sont les mécanismes qui permettent de comprendre pourquoi 9 porteurs de mutations sur 10 ne développent pas un phenotype aussi sévère alors c'est évidemment un des gros problèmes que Thierry a évoqué qui est de comprendre pourquoi il y a certaines mutations plus sévères que d'autres et comment ça fonctionne donc plusieurs approches pour ça nous avons notre contribution je dirais à ce travail là a été récemment de réinvestiguer de réutiliser un ensemble de données absolument extraordinaire qui a été généré il y a une quinzaine d'années par un chercheur japonais qui s'appelle Shikashi Shiokei, son équipe ils ont développé un système synthétique qui permettait de tester plusieurs milliers de mutations exactement dans la même condition c'est un système qui était basé sur des tests chez l'alvure et leur but c'était de donner un score d'activité à chaque mutation ces données ont été beaucoup utilisées Thierry les utilise, les consortiums internationaux les utilise pour donner un score je dirais sur une activité synthétique de P53 nous nous les avons utilisé un peu différemment on n'a pas regardé vraiment les niveaux d'activité on a surtout regardé la façon, la manière dont P53 réagissait avec différentes cibles moléculaires dans ces tests de levure et on a classé les mutants non pas vraiment en fonction de leur quantité d'activité est-ce que ça marche bien, est-ce que ça marche pas bien mais de la façon dont ils distinguaient entre différentes cibles c'est ça notre critère pour essayer de faire des groupes et à partir de ces groupes on a sorti des catégories de mutants qui se répartissent sur la séquence de la protéine c'est ce que vous voyez sur la partie droite avec le dessin de toutes les couleurs et par exemple il y a une catégorie de mutants qui reprend des mutants qui sont dans le domaine de liaison à l'ADN de la molécule dans sa partie précaucée, dans sa partie médiane et puis il y a d'autres catégories de mutants qui reprennent des mutants qui sont dans le domaine c-terminal on a une catégorie de mutants qui contient la fois des mutants dans le N et dans le C-terminus etc et ce qui est intéressant évidemment c'est pas simplement que ça nous fait une cartographie de la protéine ça distingue ces différentes catégories distingue des mutants qui ont une pénétrance différente des femmes et de mutants qui ont une pénétrance différente les mutants ici représentés en rose c'est la ligne qui est ici c'est la pénétrance la plus élevée donc les personnes qui portent ces mutations là ont un risque de développer un cancer avant l'âge de 30 ans qui est bien supérieur à 50% et par contre si vous prenez par exemple les mutants qui tombent dans cette catégorie ici il y en a quelques-uns dans le domaine central et puis il y en a quelques-uns dans le domaine c-terminal de la protéine ce sont des personnes qui développent des cancers tôt dans la vie et puis qui développent plus de cancer à l'adolescence et puis on retrouve une augmentation du risque plus tard dans la vie c'est exactement le même profil que ce que nous avons par exemple pour la mutation brésilienne dont j'ai parlé tout à l'heure alors maintenant si on regarde la distribution de ces différents types de mutations dans les ensembles de données que nous avons on se rend compte que si on regarde les données qui viennent des familles avec des profils livroménis pratiquement toutes ces familles et la plupart de ces mutants comme vous voyez ils sont distribués dans ces deux catégories que nous considérons comme les plus sévères et quand on regarde ces grandes bases de données avec des mutants portés par je dirais que l'on trouve dans la population générale en dehors d'un profil familial on trouve quelques mutants qui correspondent à ces catégories sévères mais les catégories les plus représentées ce sont des catégories des moins sévères donc on peut quand même dire que ces mutants que l'on trouve dans la population générale ce sont des mutants qui potentiellement peuvent conduire au développement d'un cancer mais que la pénétrance associée à ces mutants là est de façon générale nettement plus faible il y a comme une espèce de barrière quelque part entre un groupe de mutants qui prédisposent vraiment un phenotype sévère et un groupe de mutants qui prédisposent un phenotype beaucoup plus aléatoire peut-être que certaines personnes peuvent porter ces mutants là sans avoir des faits sur leur risque de cancer au cours de la vie tandis que d'autres peuvent porter ces mutants là et développer un cancer sévère tôt ou à différents moments de leur vie alors c'est une équation complexe et vous entendrez beaucoup d'aspects de cette équation mais un aspect qui nous intéresse très fort actuellement vient finalement d'un ensemble de leçons que nous avons apprises au cours de ces trois ou cas dernières années avec les... je veux dire ces dix dernières années avec les développements extraordinaires des nouvelles thérapies du cancer et en particulier des immunothérapies donc là vous avez un petit dessin avec à gauche je dirais l'approche je dirais pharmacologique du cancer avant c'est de la chimiothérapie donc on en fait toujours beaucoup je dirais ça reste un des standards et ça vise évidemment à à détruire l'adversaire et puis on a utilisé des thérapies ciblées c'est ce que vous voyez là la flèche qui est rendue dans le talon d'Achille et qui essaie de cibler vraiment le défaut de la cuirasse du cancer et puis l'apparition des immunothérapies et en fait nous a rappelé que le cancer le cancer active le système immunitaire et le système immunitaire peut le reconnaître dans beaucoup de situations les cancers développent tout un arsenal pour éteindre l'activité du système immunitaire si on arrive à le réveiller de façon adéquate on peut restaurer la capacité de certains cancers dans certaines circonstances et on commence à avoir maintenant des molécules et des traitements qui rentrent en cliniques qui rentrent dans les mécanismes de traitement pour un certain nombre de cancers et qui ont des effets à la fois remarquables et différents de ce que nous avions vu précédemment avec les thérapies pharmacologiques donc la question c'est de se poser la question de savoir s'il peut y avoir une immunité développée contre les mutants P53 on voit ça chez des patients qui portent des mutations somatiques donc la mutation apparaît exclusivement dans la tumeur on se rend compte que le mutant P53 peut être un des paramètres de la charge antigénique de cette tumeur reconnu potentiellement par le système immunitaire alors est-ce que c'est aussi le cas chez des porteurs de mutations ça reste évidemment quelque chose à étudier mais en première approche ce que nous sommes en train de faire pour le moment c'est d'utiliser les bases de données internationales qui permettent de prédire la capacité antigénique d'un peptide sur les bases de données qui ont été développées essentiellement au départ pour étudier les antigènes viraux et bactériens si vous avez un virus ou une bactérie vous pouvez chercher les régions de ce virus ou cette bactérie qui sont très antigéniques en prenant les petits peptides capables d'être présentés au système immunitaire et en leur donnant un score pour savoir si potentiellement ce sont de bons antigènes ou pas et donc nous sommes en train systématiquement d'analyser ces mutants et je vous donne juste une petite vision ici j'ai pris les 66 mutants qui sont les plus fréquents dans les familles dans la base de données que nous avons au Centre international de cancer et ils sont classés de gauche à droite ce sont les bars bleus en fonction de leurs scores sur leurs qualités en tant qu'immunogène vous voyez qu'il y a un certain nombre de mutants sur la gauche qui sont potentiellement de bons des mutants qui sont potentiellement de beaucoup moins bons immunogènes et la barre rouge ça représente la fréquence de ces mutants-là et donc ce que vous voyez c'est que les mutants qui sont de bons immunogènes sont beaucoup moins fréquents à part le mutant 245 ici qui est une exception sont beaucoup moins fréquents dans les familles que les mutants qui sont de pauvres immunogènes et c'est le cas par exemple en particulier des mutations que l'on considère vraiment les plus caractéristiques des phenotypes sévères donc ça suggère que en fait ça échappe plus facilement au contrôle du système immunitaire et que par contre les mutants qui sont mieux perçus par le système immunitaire pourraient être en tout cas contrôlés par celui-ci avec pour résultat que ces mutants sont moins fréquents dans les familles avec des phenotypes sévères que ceux qui échappent au système immunitaire donc ça ça reste évidemment un champ important avec beaucoup de confirmations par l'étude de la réponse immunitaire chez les patients mais c'est probablement une variable essentielle pour essayer de comprendre pourquoi certains mutants sont plus fréquents d'autres et peut-être pour comprendre des aspects du risque individuel donc pour conclure ce que nous avons actuellement ce que nous voyons et c'est ce que Thierry indique aussi c'est que la mutation P53 c'est un vrai iceberg qui est dans le génome de tout le monde c'est quelque chose qui concerne la population générale et cette notion de dire mutant pas mutant je pense que Thierry a tout à fait raison à la fois scientifique c'est aussi une question éthique et c'est intéressant de voir que finalement notre science nous montre je dirais que ce que nous apprenons à travers ça c'est finalement que la grande diversité des humains et la grande continuité qu'il existe entre les différentes personnes l'établissement de catégories et de frontières comme ça devient quelque chose que nous devons prendre de façon extrêmement subtile et on a en fait un continuum de risques de haut en bas de cet iceberg avec la pointe de l'iceberg qui est visible la plus visible je dirais à l'hôpital qui sont les familles qui viennent avec des diagnostics sévères affectant des personnes jeunes, des enfants etc et puis la base de l'iceberg ce sont la grande diversité de ces variations de P53 que l'on trouve dans le génome de beaucoup de personnes et en fait on a Alifroménie qui est je dirais la version vraiment la plus visible qui est la hôpital de l'iceberg et puis dans la base de l'iceberg il y a ce que j'appelle le lifroménie masqué et ce lifroménie masqué il peut se révéler sous une forme sévère ou ne pas se révéler ou simplement sous une forme bénigne en fonction de tout un ensemble de facteurs qui peuvent le modifier et parmi ces facteurs j'ai rapidement parlé de l'immunité les autres caractéristiques génétiques qui font que le génome de la personne est favorable ou pas favorable c'est un nombre d'effets métaboliques donc pour terminer je dirais ce que nous apprenons c'est que le risque associé aux mutations de P53 c'est une fenêtre c'est ce que j'appelle la fenêtre lifroménie et cette fenêtre lifroménie on a déjà au moins deux décaraux qui l'abordent le premier c'est la génétique avec probablement les modificateurs génétiques qui agissent sur la présence de la mutation et le deuxième celui qui émerge c'est la réponse immunitaire et au milieu il nous manque encore beaucoup d'éléments nous en demanderait probablement parler c'est l'épigenome qui est peut-être en fait l'épigenome c'est la façon dont les effets du métabolisme et de l'environnement se traduisent dans le génome c'est vraiment l'outil moléculaire par lequel l'environnement parle ou génome et le modifie donc comprendre comment cet épigenome fonctionne et comment il est potentiellement modifié chez les porteurs de mutation reste une frontière absolument essentielle donc je terminerai là en remerciant Amina Amadou qui travaille je dirais d'études épidémiologiques sur le risque d'associer aux mutations Nathalie Le Monnier qui est un biologie systémique bioformaticien biologie systémique qui travaille sur les analyses de données en particulier la prédiction de l'antigénécité Magali qui est historiquement la personne qui maintient et développe la database de mutations Shikashi Shioca j'ai parlé de ces données et puis un certain nombre de collaborateurs internationaux et je vous ai parlé de Marie Isabelle et de Patricia Prola en particulier merci beaucoup pour votre attention