 Il faut bien retenir ce qu'on vous a dit dans toute la première partie de cette exposé. C'est que très probablement le risque de cancer de l'enfant dans le syndrome de l'ifroménie a été un peu surestimé par le fait que c'est à partir de tumeurs pédiatriques qu'on a décris ce syndrome. Et alors, ce dont je veux vous parler un petit peu, c'est comment est-ce qu'on branche, dans quelle condition on va rechercher de mutations de P53 chez les enfants qui ont un cancer, et puis comment est-ce que ça peut modifier la prise en charge des patients. Alors, les cancers de l'enfant, c'est des pathologies relatives en rare. Il y a 1500 à 2000 nouveaux cas par an en France. Il y a beaucoup de tumeurs. Vous voyez présenter sur ce camembert la diversité des tumeurs pédiatriques, à peu près un tiers de pathologies et pathologies qui sont représentées en bleu. A peu près 20% de tumeurs cérébrales qui sont présentées en rouge. Puis viennent les sarcomes qui sont présentées... Non, les tumeurs embryonex sont les tumeurs des tout petits. Puis les sarcomes en vert, et puis ensuite des tumeurs variées. Et quand on s'approche de l'adolescence, on voit apparaître des carcinomes. La plupart de ces cancers sont traités avec de la chimiotérapie. Certains ont besoin en plus d'un traitement chirurgical, et certains, le moins possible, mais malheureusement, il y a des tumeurs pour lesquels on doit y avoir besoin, il y avoir recours plutôt de la radiothérapie. Ce qu'on sait, c'est qu'à peu près 8% de ces patients vont présenter une seconde tumeur, et on sait que le risque de seconde tumeur est lié d'une part à la chimiotérapie, notamment aux agents qui n'en met pas que, et à la radiothérapie. Et il y a un effet d'os, c'est-à-dire que plus on donne des doses importantes de radiothérapie, plus le risque de seconde cancer est important. Alors première question, quel pourcentage de cancers de l'enfant qui sont associés à une mutation de P53 ? Donc il y a eu deux grandes études qui ont été publiées ces dernières années, qui consistent à faire un séquençage de l'ensemble de l'exome au niveau germinale, de patients ayant une tumeur de l'enfant. Il y a une première étude publiée par un groupe américain qui a repris 1 200 patients, qui avait eu un cancer avant l'âge de 20 ans. C'était une corde de patients un petit peu sélectionnée et qui ne représente pas tout à fait la même proportion de patients que celle que je vous ai montré tout à l'heure, avec notamment un excès de le Semi, de tumeur cérébral et de corticoturénalome, qui était plus fréquent que ce qu'on voit habituellement. Vous voyez sur ce graphe la répartition des différentes anomalies génétiques qui ont été identifiées chez ces patients, et les mutations de P53 viennent très largement en premier, c'est-à-dire le premier anomalie génétique responsable de mutations de P53, mais c'était finalement 4% de l'ensemble des cancers pédiatriques. Ce n'est pas une incidence majeure. Après, si on regarde en fonction du type de tumeur, on confirme ce que vous avez montré, Thierry, ce matin, à peu près la moitié des patients avec un corticoturénalome, à peu près 20% des patients avec des lecémies hippo-diploïdes, à peu près 10% des tumeurs cérébrales, 8% des wings, ça, ce n'est pas du tout notre expérience, mais dans ce papier-là, ils ont trouvé des mutations de P53 dans les tumeurs des wings, à peu près 10% d'ostéosarcomes chez les ostéosarcomes, il y a à peu près 7% des cas pour les raps d'homiosarcomes. Il y a une deuxième étude du même type qui a été publié cette année par un groupe allemand avec la même type de méthodologie, sauf qu'ils avaient en parallèle la tumeur et l'ADN constitutionnelle. Eux, ils ont identifié une mutation de P53 chez 2% des patients. La répartition n'était pas tout à fait la même avec plus de tumeurs cérébrales, moins de pathologie ématologique, moins de corticoturénalome. Là encore, le premier gène impliqué dans les prédispositions au cancer de l'enfant a été P53. Au passage, le deuxième était BRCA2. Et quand on regarde la répartition des mutations... Pardon, la répartition des mutations de P53 dans le type de cancer, on aboutit à peu près à la même chose avec toujours les corticoturénalomes, les lecémi-hypodiploïdes en tête, puis les tumeurs cérébrales et un peu, une pourcentage un peu moins élevé dans les osteosarcomes et les rhabdomiosarcomes que ce qu'on pourrait attendre. Alors si on considère qu'il y a à peu près 4% des patients qui ont une mutation, qui ont une tumeur péliatrique qui a une mutation de P53, on attendrait d'avoir à peu près 40 à 80 nouveaux cas identifiés par an en France. C'est pas tout à fait le cas. On est probablement aux alentours de 20 nouveaux cas par an en France, peut-être un petit peu plus, mais pas beaucoup. Pourquoi est-ce que ça pourrait être important de rechercher de façon plus systématique une mutation de P53 chez un enfant qui a un cancer ? Dans la mesure du possible pour adapter le traitement, quand c'est possible pour essayer de diminuer, notamment le risque de second cancer dont on a parlé déjà ce matin et dont on va reparler un petit peu là, pour adapter la surveillance après le traitement, justement, si ces patients sont à horrisque de développer un deuxième cancer, pour pouvoir détecter ces deux cancer le plus tôt possible et les traiter avec un traitement le moins lourd possible, pour pouvoir offrir aux apparentés la possibilité d'avoir un test pré-symptomatique et un suivi adapté. Et puis, dans certains cas, pas très fréquent pour le syndrome de l'ifroménie, mais c'est des situations dans lesquelles ça peut parfois se discuter, proposer un diagnostic pré-natal. Pourquoi est-ce qu'on ne le fait pas plus souvent ? Le gros problème, c'est que c'est quand même difficile. C'est les parents d'un enfant qui a un cancer, rajouter en plus du diagnostic du cancer le diagnostic d'un syndrome de prédisposition avec la notion qu'un certain nombre de membres de la famille sont à risque, notamment les frères et sœurs. C'est quelque chose qui est extrêmement lourd et qui rend la tâche des gens qui prennent en charge ces enfants difficiles et qui a un frein important à la proposition de recherche de mutations de P53, même quelquefois quand les critères sont présents. Et puis, par ailleurs, on a pour la plupart des tumeurs pédiatriques pas fait de guidelines spécifiques pour le traitement des enfants, ayant une tumeur associée à un syndrome de l'ifroménie. S'il y avait une guideline spécifique, à ce moment-là, il y aurait à rechercher une mutation de P53, mais comme il n'y en a pas, pour l'instant, chacun se débrouille en fonction de ce qu'ils pensent être le mieux pour la famille. Et puis, même quand on aura fait des guidelines spécifiques, il faudra encore montrer que ces guidelines spécifiques sont efficaces, sont sûrs et permettent de réduire le risque de second cancer. Donc, ça va prendre un petit peu de temps. On a montré que la surveillance était efficace pour détecter des tumeurs de façon précoce. Je pense que ça, c'est clair pour tout le monde. La question, c'est, est-ce que cette détection précoce des tumeurs permet de mieux les guérir, de les soigner avec un traitement moins lourd et d'augmenter les chances de guérison ? Ce n'est pas encore tout à fait démontré. C'est probable. On a des situations qui ont été décrites et on a vécu des situations dans lesquelles on a vraiment eu l'impression de rendre service aux gens, mais ce n'est pas démontré de façon certaine. Ce qui fait que, finalement, en pesant le pour et le contre, il y a certains qui pensent que c'est mieux de pas trop trop aller trouver une mutation de P53 parce que ça va être lourd pour les familles et ça va être un poids psychologique important alors que le bénéfice n'est pas évident et puis d'autres qui pensent que c'est quand même important de le faire et qu'on peut rendre service. Et on est encore dans cette situation-là, c'est en train de changer. La plupart des tumeurs payatriques associés à des mutations de P53, comme vous l'a montré, Thierry, appartiennent au spectre étroit des tumeurs de l'ifroménie, des râbes d'aumillons sarcomes, qui sont des tumeurs qui se développent au niveau des tissus mous qui peuvent se développer n'importe où dans le corps. Ici, c'est une qui s'est développée au niveau du visage, donc on s'en est aperçu, elle était relativement petite, mais il peut s'agir de tumeurs beaucoup plus volumineuses quand elles sont à l'intérieur du corps, non visibles à l'œil nu. Le deuxième type de tumeur, c'est des hostes au sarco, mais ce sont des tumeurs qui peuvent arriver au niveau des eaux, qui se révèlent le plus souvent chez les adolescents par des douleurs. Troisième type de tumeur, c'est des corticots surénalaux, donc des tumeurs qui se développent au niveau de la glande surénale, qui le plus souvent s'associent à une sécrétion hormonale qui entraîne des signes endocriniens, notamment de puberté précoce, qui peuvent conduire à faire le diagnostic. Et puis, quatrième type de tumeur, des tumeurs cérébrales, et notamment ces fameux carcinômes d'éplexes coroïdes, dont Thierry vous a parlé ce matin, et qui sont associés dans au moins la moitié des cas à une mutation de P53. Et enfin, décrite de façon un peu plus récente, les tumeurs des lecémies hippo-diploïdes. On savait que les lecémies faisaient partie du spectre, mais maintenant, on sait que ce type de lecémie-là, elles sont associées à une incidence élevée de mutation de P53. Si on regarde sur le diagramme du bac qui est issu du travail fait par Gael Bougard et publié en 2015, on voit la répartition de ces tumeurs en fonction de l'âge. Chez les enfants tout petits de moins de un an, c'est essentiellement les corticots surénalaux mais les carcinômes d'éplexes coroïdes. Ensuite, entre 1 et 5 ans, on a toujours ces deux types de tumeurs, plus les raps d'eau, et ensuite, on augmente la fréquence des ostéosarcombes, qui sont la tumeur les plus fréquentes chez les ados de 15 à 18. Alors, est-ce qu'il faut adapter le traitement chez ces patients qui ont des mutations germinales de P53 ? On a travaillé un peu sur les différents types de tumeurs pour voir comment ils avaient évolué par rapport à ceux de la population générale. Qu'est-ce qu'il y avait de pareil et qu'est-ce qui était différent ? Donc, on a repris d'abord 57 patients qui avaient des sarcombes. Alors, ces 57 patients, ils ont 82 sarcombes parce que certains ont eu plusieurs sarcombes. Ils ont été traités entre 1960 et 2014. Il y avait 26 patients avec un raps d'eau myosarcombe et 43 patients avec un ostéosarcombe, incluant 12 patients qui ont eu à la fois un raps d'eau myosarcombe et un ostéosarcombe. Si on regarde les pathologies précédentes, pour les raps d'eau myosarcombes, il y a eu un malade qui avait avant un corticot surénalome. Pour les ostéosarcombes, il y avait 16 patients qui ont eu 18 tumeurs préalables à un âge médian de 10 ans. Ce qui est intéressant sur lequel il faudra qu'on travaille et qu'on aura le temps, c'est le fait que ces sarcombes s'associent entre eux. En fait, les ostéosarcombes arrivent après les raps d'eau myosarcombe. Il y a un spectre de tumeurs un peu particuliers dans ces familles. Il y a des familles de raps d'eau myosarcombe. Et la plupart de ces patients étaient traités avant par chimiotérapie, un saucis ou non à de la radiothérapie. Le diagnostic de l'ifraoménie a été fait chez le patient lui-même dans 21 sur 26 cas de raps d'eau myosarcombe. Soit au moment du diagnostic de raps d'eau myosarcombe, c'est 7 patients, soit après l'apparition d'une seconde tumeur chez 12 patients, soit après l'apparition d'une tumeur chez un apparenté chez 5 patients. Et on a pu rechercher l'origine parentale de la mutation chez 18 patients. Il s'agissait de 4 mutations dénovaux pour lesquelles il n'y avait de toute façon pas d'histoire familiale à attendre. Et puis de mutations héritées dans les autres cas. Pour l'ostéo-sarcombe, on a eu 2 seulement patients qui avaient un diagnostic de syndrome de l'ifraoménie avant le diagnostic de l'ostéo-sarcombe. 12 pendant le traitement, y compris ces patients qui avaient eu des tumeurs avant pour lesquels la découverte de l'ostéo-sarcombe a conduit à rechercher une mutation de P53. Et puis 14 après une seconde tumeur, encore après l'ostéo-sarcombe. Pour 5, on n'a pas réussi à déterminer à quel moment la mutation avait été identifiée. Et dans ce groupe de patients avec un ostéo-sarcombe, parmi les 21 familles, il y avait 9 mutations dénovaux dont les 4 déjà préalablement décrites dans les rables d'eau. Si on regarde les caractéristiques initiales de la tumeur, pour les rables d'eau mieux au sarcombe, il y avait un âge vraiment plus jeune au diagnostic par rapport au rables d'eau mieux au sarcombe standard. C'est des enfants qui avaient moins de 2 ans alors que le rabe d'eau, c'est plutôt à l'entour de 4, 5 ans. C'est pas exceptionnel d'avoir un rabe d'eau à moins de 2 ans, mais enfin, ça doit attirer l'attention. En s'y concerne, il y avait un peu plus de localisation au niveau des membres, un peu moins au niveau de la prostate et de l'avécis qu'il y a un site très fréquent des rables d'eau mieux au sarcombe sporadique. Le bilan d'extension initiale était identique, il n'y avait pas plus de forme métastatique que dans la population générale. Et par contre, sur le plan histologique, il y avait une prédominance d'hystologie ana-plasique. D'ailleurs, tous les cas qui ont été revus avaient une histologie ana-plasique soit diffuse, soit localisée. Donc ça, ça doit être vraiment un signe d'appel, à la fois le jeune âge et l'hystologie ana-plasique. Pour les osteosarcombes, c'était des patients un peu plus jeunes, mais la différence est moins nette, 13 ans versus 15. Sur le plan des localisations, il y avait un excès de localisation axiale. La plupart des osteosarcombes, chez l'enfant et l'adolescent, c'est au niveau des membres. Là, il y avait plus d'ostéosarcombes au niveau du bassin, des vertèbes, des côtes, des choses pas très habituelles. Et surtout du maxillère, je pense que les osteos du maxillère, il faut vraiment penser à chercher systématiquement une mutation de P53. Bilande extension, pareil, pas plus de forme métastatique. Et sur le plan histologique, il y avait une prédominance de type contre-oblastique, donc un peu plus de forme avec du cartilage. Là aussi, ça doit alerter l'attention. Sur le plan de la réponse au traitement, donc ces patients, ils sont traités avec une chimiotérapie, une chirurgie, une irradiation, et pour l'instant, on n'a pas trouvé mieux pour traiter ces patients-là. En pédiatrie, d'une façon générale, quand on peut éviter d'irradir un patient, on l'évite parce qu'on sait que la radiothérapie, c'est dangereux, et malheureusement, ça reste nécessaire. Et en ce qui concerne les rabdomiosarcombes, il y a eu 96% des patients qui ont eu de la chimiotérapie, la majorité qui ont été opérées, 46% qui ont été gradés, et une réponse à la chimiotérapie tout à fait similaire à ce qu'on observe dans la population générale. Pour les osteosarcombes, il n'y a pas de radiothérapie. Par contre, il y a une chirurgie assez prolongée, assez intensive, une opération, et on évalue la réponse en analysant la pièce opératoire de réjection, et on a pu voir que finalement, les patients avec un osteosarcombe avaient exactement le même pourcentage de malades ayant complètement décrosé l'artumeur, à peu près la moitié que dans les osteosarcombes sporadiques. Sur le plomb du devenir, les rabdos étaient... 96% ont pu être mis en rémission complète par ce traitement-là. Le taux de rechute était de 37% complètement similaire à celui de la population générale. Par contre, le risque de second cancer était beaucoup, beaucoup plus élevé. Avec 69% des patients traités pour un rabdo qui a enfin un second cancer, versus 2% ennemis dans une population de rabdos non sélectionnés, dont on peut penser que les 2%, peut-être, c'est les patients avec des lythromées. Et finalement, il y a peu de patients qui sont décédés de leur rabdo myosarcombe. Ils sont plus décédés de secondes tueurs. Pour les osteosarcombes, de la même façon, la plupart des patients ont été pu être mis en rémission complète à la fin du traitement. Le taux de rechute est similaire à celui de la population générale. Et là aussi, le risque de second cancer est très élevé puisque la moitié des patients ont fait un second cancer. Il faut être attentif au fait, là encore, qu'il y a des biais, liés au fait que quand on a un enfant qui a un osteoïque qui fait un second cancer, on va rechercher une mutation de P53. S'il ne fait pas de second cancer, on ne va pas forcément la chercher, et donc on surestime, très certainement, ce reste de second cancer. Et vous voyez ici qu'à 10 ans, on a 70% des enfants avec un rabdo myosarcombe et 60% des enfants avec un osteo-sarcombe qui sont encore vivants. Ça, c'est des chiffres qui ne sont pas très différents de ceux de la population générale. Et du coup, il ne faut pas prendre des risques trop rapidement et non contrôler en réduisant le traitement de façon importante parce que le traitement marche bien. Et ce qu'il faut, c'est vraiment essayer de transformer progressivement ce traitement qui marche bien en un traitement qui marcherait bien aussi, mais qui serait un petit peu moins toxique à long terme. Alors si on regarde la répartition des second cancers, là aussi, c'est intéressant. La plupart des patients qui ont fait un second cancer ont fait un second osteo-sarcombe. Donc on reste dans l'idée qu'il doit y avoir un spectre qui fait qu'une anomalie biologique qui fait que ces patients sont plutôt prédisposés au sarcombe. Et puis après, tout l'autre, tout le reste du spectre des tumeurs et des patients aussi encore un peu jeunes. Donc ils n'ont peut-être pas encore eu le temps de faire leur cancer du sein ou les autres types de cancers qu'on voit à l'âge adulte. Donc je vous rappelle le risque de surestimation du risque. Donc il faut être attentif et prendre ces chiffres avec beaucoup de précautions. Après, si on regarde le rôle de la radiothérapie par rapport au rôle de la chimiothérapie, alors je ne suis pas très sûre que les épidémiologistes ont trouvé que ce que j'ai fait, c'est très bien, mais ce n'est pas très grave. On peut regarder les chiffres bruts en voyant que d'un côté, on a 15 patients qui ont été irradiés, de l'autre côté, 11 patients qui n'ont pas été irradiés. Ces deux séries de patients ont un follow-up médian, enfin un suivi de plus de 10 ans. Le nombre de patients ayant eu un second cancer, le pourcentage de patients, il a à peu près 6 000aires dans les deux groupes. Et pour ceux qui ont eu un second cancer après une irradiation, il y en a eu 7 qui étaient clairement dans le champ d'irradiation, en sachant qu'on sait très bien que le champ d'irradiation, ce n'est pas que l'endroit où on a fait les rayons, mais tout autour, c'est des zones du corps qui reçoivent des rayons, mais en tout cas, il n'y en avait que 7 qui étaient directement dans le champ d'irradiation. Et ce qui est important surtout, c'est de voir que le nombre est finalement relativement similaire. Dans les deux cas, le nombre de décès était un peu plus important du côté des patients irradiés que du côté non irradiés, mais il faut faire attention que les patients qui ont irradié, ce n'est pas forcément exactement les mêmes que ceux qui n'ont irradié pas. Tout ça pour dire qu'il n'y a pas que les rayons qui jouent dans le risque de second cancer dans les sarcoes. Alors si on réfléchit à partir de ces données-là, comment est-ce qu'on pourrait réduire le risque de second cancer chez ces patients ? Alors, il y a un truc important, c'est la détection précoce. Plus on arrive à détecter des petites tumeurs, plus on pourrait imaginer les opérés d'emblée et à préférer un traitement allégé, puisque dans les stratégies thérapeutiques, les patients opérés d'emblée avec une exérèse complète et des petites tumeurs peuvent bénéficier d'un traitement plus court avec moins d'alquilants. Donc ce qu'il faudrait pouvoir faire, c'est ça. Par contre, dans les grosses tumeurs, aujourd'hui, il n'y a pas d'évidence nous permettant de réduire la chimiotérapie, parce qu'il y a quand même 30 % des patients qui ont des métastases. Donc si on réduit la chimiotérapie, on va avoir augmenté le nombre de métastases. Par contre, la radiothérapie, ça, on sait qu'on peut l'éviter si on arrive à faire une exérèse large. Donc quand on demande en urgence une recherche de mutation de P53 à Rouen, c'est essentiellement quand on discute le traitement local d'un enfant pour lequel on pense qu'il a un risque élevé d'avoir une mutation de P53, pour voir si on va faire plutôt une chirurgie très large et éviter les rayons, plutôt que de faire une chirurgie un peu moins large avec de la radiothérapie. Alors en principe, c'est toujours ça notre raisonnement, mais quelquefois on pousse un peu les indications de la chirurgie large chez ces enfants-là. Pour les osteosarcomes, ce n'est pas évident, parce qu'en fait, on fait une chimiothérapie relativement importante, mais malgré ça, on a encore 30 à 40 % des patients qui rechutent. Et aujourd'hui, il n'y a pas d'option très, très claire pour réduire la chimiothérapie. Ce qu'on fait, nous, à Ligère, mais ce n'est pas du tout fait dans le reste de la communauté, c'est d'essayer de diminuer un des médicaments qui le vp-16 orale, qui favorise, enfin, qui un peu le sémogène pour réduire le risque de le sémis secondaire, mais ce n'est pas du tout sûr que c'est un intérêt particulier dans les osteosarcomes. Alors après, à qui il faudrait rechercher une mutation de P53 pour pouvoir adapter ce traitement ? Est-ce que tous les patients ayant un sarcome devraient bénéficier d'une recherche de mutation de P53, ou seulement les patients qui ont les critères dont on a parlé, les critères de chanpré avec l'histoire familiale et tout le reste, le jeune âge au diagnostic, notamment pour les raps d'eau, l'hystologie ana-plasique et les osteosarcomes de surface, les osteosarcomes périostés ou des mâchoires. Les osteosarcomes périostés et des mâchoires, c'est des osteosarcomes pour lesquels de temps en temps on discute l'indication d'une chimiotérapie, et si on faisait de façon systématique une recherche de mutation de P53, on pourrait limiter les indications. D'ailleurs, on l'a noté dans les recommandations. Voilà. Et puis de toute façon, même si on n'adapte pas le traitement, on peut de toute façon adapter le suivi après la fin du traitement qui est quand même un peu particulier pour ces patients ayant un syndrome de l'ifromédie. Alors, tumeur cérébral, je vais être un petit peu plus rapide, mais on a fait aussi un travail qui a été coordonné par Franck Bourdo à Curie sur l'expérience française des patients traitées pour une tumeur cérébral associée au syndrome de l'ifromédie. Il y avait 50 patients avec un âge médian diagnostic de 9 ans. Il y avait 10 patients qui avaient une tumeur cérébral avant, et ils ont été traités aussi par chirurgie, radiothérapie et chimiotérapie. Alors, les tumeurs cérébrales, c'est plus grave avec les résultats qui sont quand même moins bons. Il y a 39 de ces 50 patients qui sont décédés de leurs maladies initiales, et dans ceux qui n'ont pas décédé, malheureusement, il y a eu beaucoup de seconde cancer. Et il n'y a pas du tout cette même impression de spectre, c'est-à-dire les enfants qui ont des secondes cancers après les tumeurs cérébrales, c'est n'importe quoi, mais pas une deuxième tumeur cérébral, ou pas toujours en tout cas. Et là aussi, il y a eu des patients irradiais et non irradiais qui ont eu des secondes cancers. Alors pour les tumeurs cérébrales, et notamment pour le glyôme deograde, on va avoir un protocole qui va ouvrir dans lequel on va proposer de l'immunothérapie en première ligne. Ça sera l'occasion pour les quelques patients avec un glyôme à l'un et un syndrome de l'ifroménie de recevoir de l'immunothérapie, et on verra si ça peut être une solution pour ces patients. Corticoturénalome, ça, c'est intéressant. On n'a malheureusement pas pu travailler avec Gael Boujard pour savoir, parmi les corticoturénalomes en France, quels se sont qui avaient été testés, pas testés, et ceux qui ont eu une mutation de P53. Mais il y a une série de 95 patients français traités entre 2000 et 2018, qui ont été repris récemment par une interne en pathologie de Lyon. Et on connaît le statut génétique seulement pour 24 d'entre eux, dont 17 avec une mutation de P53. Mais quand on aura le temps, on va travailler avec Gael pour savoir plus précisément le statut de ces patients. Ce qui est intéressant, c'est que c'est des patients qui reçoivent peu de chimiothérapie. Dans cette corde, il y a que 14 patients qui ont reçu de la chimiothérapie, et il y a eu seulement 2 secondes cancers, ce qui est très intéressant. Après, je ne sais pas si le fait qu'ils aient que 2 secondes cancers, c'est lié au fait qu'on n'a pas fait de chimiô, ou c'est lié au fait qu'ils sont encore tout petits, ou c'est lié au fait que ce n'est pas tout à fait les mêmes mutations, puisqu'on recherche une mutation de P53 de façon systématique, quelle que soit l'histoire familiale, ce qui n'est pas le cas pour les autres tumeurs. Donc tout ça, tout ceci est difficile, mais enfin, ça me cite du travail un petit peu. Donc, au total, comment est-ce qu'on peut réduire le risque de deuxième tumeur ? La plupart des patients peuvent être guéris de leurs sarcomes avec les traitements actuels, donc on n'a pas très, très envie de les modifier. Mais, heureusement, on n'a pas trouvé de stratégie alternative pour la plupart de ces patients. Le rôle respectif de la chimiô de la radiothérapie et du terrain génétique, c'est pas très clair. Très probablement, le traitement joue un rôle important, mais quelle partie du traitement, c'est difficile, ou est-ce qu'il faut s'arrêter ? Donc le principe, c'est essayer de favoriser les grandes chirurgies plutôt que de la radiothérapie quand c'est possible, et quand il y a un choix entre faire de la chimiô ou pas de chimiô, prendre en compte le terrain, notamment pour les osteosarcomes de surface. Et puis, il faut tester des nouvelles thérapeutiques, essayer de faire en sorte que ces ponts puissent offrir à ces patients des possibilités d'être inclus dans les essais d'immunothérapie ou de thérapie ciblées, utilisant des médicaments qui sont pas génotoxiques. Alors, ensuite, comment améliorer la surveillance de ces patients ? Ces patients sont à haut risque de sauvage de cancer. Il faut essayer, mais comme on fait pour tous les enfants qui ont terminé un traitement de tumeur de l'enfant, d'éviter de les exposer au facteur de risque de cancer, donc pas s'exposer trop au soleil, pas trop fumé, tout ça. Je ne sais pas si ça a une incidence dans un risque aussi élevé de faire un cancer, mais enfin bon. Essayer de limiter les radios standards dans le follow-up, on fait beaucoup de radios standards dans le suivi de nos patients, dont on sait que ce n'est pas hyper utile et qu'on pourrait probablement en faire un petit peu moins. Donc, il faut essayer de réfléchir un petit peu à ça. Et puis, nous, ce qu'on propose, c'est de faire le suivi annuel qu'on propose pour les patients avec un syndrome de lythromie, dont on va reparler après avec les topos d'Olivier, en particulier, et puis informer les patients sur les symptômes qui doivent nécessiter de nous contacter. Voilà. Je suis désolée. Je n'ai pas plus de réponse à ces questions-là, mais on va essayer d'avancer un peu. Je remercie tous les gens qui ont fait ces travaux, en particulier Morgane Ponderon qui a travaillé sur les RAPDO, Émilie Saussier qui a travaillé sur les Zostéos. Franck qui m'a donné sur les tumeurs cérébrales et le Dr Picard qui m'a donné les données sur les corticots sur Enalo, mais puis surtout Gaëlle Etiéry et puis les pathologies qui ont aussi revu là. Merci.