 Bonjour à tous, merci d'être venu assister à cette exposé qui va être, je l'espère, le plus vulgarisé possible. Je vais essayer de démontrer ou disons illustrer le fait que les mathématiques que vous voyez, que vous avez vu, déjà jusqu'au lycée, évidemment ont un champ d'application qui est bien au-delà de juste résoudre des équations pour les équations, mais pour essayer plutôt d'aller vers les applications. Et donc le support d'application qu'on a pris et qui est un vrai support réel d'application, c'est la stratégie de thérapie par le biais de l'immunothérapie, qui est un processus d'avenir pour soigner certains cancers. Donc c'est un champ de recherche et un champ de recherche pharmaceutique et médical qui est vraiment très important et je vais essayer de montrer en quoi les mathématiques peuvent aider non pas à soigner. C'est toujours le médecin qui vous soignera, mais à comprendre l'évolution de la maladie et peut-être aider le médecin à lui, il vous soigne. Donc c'est des recherches qui ont été effectuées par tout un tas de gens, dont moi, mais pas du tout que moi. Il y a des gens de l'INSERM qui est un institut de recherche nationale en santé publique en France. Il y a des gens de l'irrite de l'Université Toulouse Capitale, donc c'est le laboratoire d'informatique et puis évidemment il y a l'Oncopol de Toulouse qui est aussi intervenu dans ces recherches-là. Alors là, voilà formellement un petit plan de ce qu'on va voir. Donc je vais entamer directement une petite introduction, mais je ne vais pas faire une introduction sur les mathématiques, je vais plutôt faire une introduction sur l'application qui va servir à guider le développement mathématique que nous avons fait. Donc l'idée c'est vraiment de regarder une stratégie d'immunothérapie pour lutter contre certains types de cancers. Alors l'immunothérapie c'est quoi ? Il y a en gros un certain nombre de méthodes médicales pour lutter contre certains cancers et l'immunothérapie va essayer de s'appuyer sur les mécanismes immunitaires de son propre corps humain pour les booster pour que ce soit le propre corps humain qui interagisse avec son propre cancer. De sorte que c'est quand même des thérapies qui sont moins nocives sur l'entité corporelle puisque c'est en gros le système immunitaire lui-même qui essaye de se défendre contre le cancer qu'il développe. Donc vous avez sur cette petite diapo en gros une cellule tumorale, donc c'est un développement cancéreux et puis vous allez avoir des cellules du système immunitaire donc de votre propre corps qui sont capables dans une certaine mesure de s'attaquer et de détruire certaines cellules tumorales et donc le champ d'études mathématiques qui va suivre va consister à essayer de comprendre dans quelle mesure des cellules tumorales se développent et dans quelle mesure le système immunitaire lui-même peut essayer de lutter contre ces cellules jaunes néfastes à l'organisme et essayer de comprendre l'interaction qu'il peut y avoir entre les cellules du système immunitaire pour lutter efficacement ou le plus efficacement possible contre le développement de cellules tumorales. Donc voilà, différentes stratégies médicales dont je ne parlerai pas et évidemment qui sont beaucoup plus traumatisantes comme la chirurgie ou la chimiothérapie on va essayer d'éviter le plus possible de faire ça et donc nous en l'occurrence on va s'intéresser à cette problématique d'immunothérapie. Donc l'objectif finalement des collaborations que nous avons eues avec le laboratoire d'informatique et le laboratoire de l'Inserm et l'Oncopol à consister à essayer de comprendre dans un contexte de cancer bien particulier comment la réponse immunitaire opérait sur ces cellules tumorales et comment l'action, parce que quand même on peut agir pour booster un petit peu le système immunitaire comment le médecin devait agir sur le système immunitaire pour engendrer au mieux cette réponse de notre propre système sur le cancer. Donc si je devais traduire ça, on essaye toujours d'optimiser quelque chose de toute façon et que ce soit vous, vous essayez d'optimiser votre journée. Moi j'essaye d'optimiser mes calculs et le médecin lui va essayer d'optimiser la réponse du système immunitaire pour lutter le plus efficacement possible contre le développement de cellules du cancer. Alors avant de rentrer dans le cadre formel du sujet je vais mettre en avant le fait que comment ça se passe un petit peu la recherche en mathématiques quand on a à interagir avec le monde réel. Parce que en réalité peut-être ça vous en avez pas conscience, peut-être ça vous intéresse j'espère que ça vous intéresse un petit peu. En fait ce qui se passe et c'est exactement ce qu'a dit Stéphane juste auparavant on est capable désormais en 2021 de recenser des données sur à peu près tout tout est n'importe quoi, là on va considérer que le tout c'est quelque chose de positif et pas le n'importe quoi. Donc on est capable d'enregistrer tout un tas de données et à la fin l'objectif terminal après avoir recensé toutes ces données c'est de comprendre le phénomène que nous avons observé, décider et prédire. Et donc pour se faire bien sûr la porte des mathématiques se situe ici au sens où ces données nous allons formellement décrire une sorte de gros modèle on va dire bon ben voilà les données traduisent tel type de phénomène et puis ce phénomène là nous allons analyser son évolution par exemple au cours du temps. Puis une fois que nous l'avons analysé on va essayer de simplifier au maximum la simplification c'est toujours quelque chose qui peut aider le mathématicien c'est les mathématiques sont là pour faire un processus analytique du phénomène que l'on a en face de soi et puis éventuellement le simuler par le biais d'outils informatique. Et donc à la fin le schéma de discussion qu'il y a avec le monde réel est toujours comme cela, nous avons un problème du monde réel donc ici comment booster le système immunitaire pour améliorer la réponse face à un cancer le mathématicien va essayer de discuter le plus possible avec le monde réel donc en l'occurrence là l'immunologiste et les médecins il va proposer une solution mathématique qui va décrire de manière analytique le processus qu'il y a derrière ces données qui sont observées et ensuite bien évidemment de toute façon la solution réelle au problème réel c'est jamais ici que ça se passe mais il y a un retour vers l'oncopole ou vers les médecins pour entre guillemets synthétiser ce que le mathématicien a compris du phénomène qu'il a vu. Alors il y a tout un tas d'outils en mathématiques qui vont nous être utiles pour la discussion sur cette petite heure et il y en a certains, j'imagine que vous connaissez d'autres peut-être un petit peu moins il faut comprendre que les mathématiques c'est quelque chose qui est extrêmement divers ce n'est pas juste l'analyse d'un côté, la géométrie de l'autre côté et l'algebra il y a à l'intérieur de l'analyse tout un tas de champs disciplinaires qui sont assez variés de la même façon en géométrie et en algèbre et là je vais essayer de mettre en avant que certains sont utiles pour moi mais d'autres auraient pu être utiles pour traiter d'autres types de problèmes du monde réel donc en l'occurrence ce qui va nous servir à nous et peut-être que vous connaissez un petit peu ce qu'on appelle des équations différentielles ce sont des équations qui permettent de décrire l'évolution de certaines quantités courtes du temps par exemple si vous avez des équations de mouvement en physique vous êtes peut-être au courant que ces équations de mouvement vérifient des principes de dynamique et que ces principes de dynamique induisent des équations différentielles c'est-à-dire qu'ils vont mettre en jeu la dérivée de certaines fonctions et la fonction elle-même et que donc par entre guillemets ces équations différentielles là on arrive à comprendre qu'elle va être l'évolution de ce qu'on voit donc c'est vrai en physique mais c'est aussi vrai dans tout un tas de champs disciplinaires applicatifs qui ne sont pas que la physique et donc en l'occurrence la biologie nous allons aussi essayer de comprendre quelques structures spatiales donc les structures spatiales on va avoir un petit peu de géométrie à faire comment ça se passe une sphère en 3D vous voyez bien le cercle, comment ça se passe en 2D peut-être en 3D vous voyez bien aussi et donc ces problèmes de géométrie vont être quand même un minimum utile pour donner une description analytique du processus et évidemment donc il y a un gros champ disciplinaire qui est peut-être en cours d'apprentissage sur votre année de terminal qui va mettre en jeu tout un tas de choses un petit peu nouvelles qui va permettre de décrire ce qu'est le hasard et ce qu'est le hasard donc pour vous ce sera en gros les probabilités et les statistiques probabilités statistiques c'est des choses qui permettent de décrire des événements qui se produisent plus ou moins aléatoirement mais évidemment le mathématicien le mot aléatoirement il aime pas trop ce qui va préférer c'est dire ok cet aléa je suis capable de le contrôler je vais mettre des modèles mathématiques qui permettent de décrire en quoi se produit l'aléa et on va y venir un petit peu précisément sur le sujet alors le point de départ c'est donc les données à quoi ça ressemble quand on commence à discuter avec le médecin ça commence par le médecin bien vous voir ou le chercheur en immunologie et vous dis bon ben voilà j'ai des choses qui se passent dans mon système immunitaire où là j'ai une cellule tumorale qui grossit ou qui peut grossir mais qui peut interagir avec des cellules du système immunitaire qui sont ici en vert ces cellules du système immunitaire vous voyez par un processus de contact elles vont venir se rapprocher des cellules tumorales et puis à un moment donné vont se mettre à l'attaquer se défendre le corps contre le développement de cette cellule tumorale et puis au bout d'un certain temps qui n'est pas un temps qui est de l'ordre de 10 minutes un temps aléatoire et bien ces cellules cytotoxiques donc c'est des cellules de l'organisme qui permettent de tuer les cellules tumorales ben réussissent peuvent réussir à détruire et là c'est ce qui est en train de se passer à la vidéo peuvent détruire donc les cellules mauvaises pour l'organisme ok et alors bien sûr ce qui va devoir être mené comme compréhension par le mathématicien c'est ces cellules qui peuvent se développer dans l'organisme qui se cachent un peu partout dans le corps qu'elle doit être la limite de leur grossissement et de la même façon combien doit-il y avoir de cellules tueuses et qu'elle doit être leur vitesse de meurtre de cellules tumorales pour qu'on réussisse à détruire la plupart des cellules mauvaises pour la santé ok le problème est extrêmement simple à comprendre c'est un problème à deux corps je suis sur le mauvais là voilà il y a donc la cellule tumorale d'un côté ou un amas de cellule tumorale qui va grossir et de l'autre côté des cellules cytotoxiques qui vont permettre à notre propre système immunitaire de se défendre donc une petite diapo donc ça va être essentiellement des redis de tout ce que j'ai dit tout à l'heure à l'issue de cette petite séance de cinéma qui n'est pas exactement équivalent à Daniel Craig nous avons donc l'opportunité de mettre en place ou de décrire un modèle mathématique qui va en gros simplifier au maximum possible pour épurer et juste isoler les comportements fondamentaux donc c'est une cellule qui grossit de qu'est-ce que c'est un système immunitaire qui se défend une fois que ceci sera fait on va essayer de développer des outils de maths qui servent dans plein de domaines la météo la médecine l'économie bien sûr la physique l'étude de trafic plein plein plein de choses l'intelligence artificielle évidemment et donc on va essayer de développer des modèles mathématiques qui vont décrire l'évolution de ce système simple qui est un système à deux entités le système immunitaire contre les tumeurs et une fois que l'on aura compris comment évolue ce système si un petit peu de statistiques nous permet de comprendre pour un individu donné quelles sont les paramètres fondamentaux de cet individu et bien ensuite on peut réussir à simuler qu'est-ce que pourrait donner une thérapie sur cet individu là ok ? la logique essentiellement celui là dedans c'est donc un modèle mathématique pour décrire un phénomène observé on l'épure au maximum tout en gardant les propriétés fondamentales et ensuite on essaie de voir sur ce modèle mathématique qu'est-ce qui est le plus proche de la réalité observée pour en déduire un pronostic de traitement ou quelque chose comme ça ok ? alors je vais vous parler de un petit peu comment on a pu nous mathématiciens discuter suffisamment c'est les informaticiens pour épurer le plus possible le cadre mathématique tout en gardant évidemment les propriétés fondamentales qui décrivent le processus biologique donc en gros sur la petite vidéo que je vous ai montrée et là c'est un schéma simplifié vous voyez la vidéo c'était une vidéo du microscope je sais pas trop quelle résolution maintenant le mathématicien il a vu la vidéo et il s'est dit bon d'accord moi j'ai mon petit ordinateur je vais essayer de voir juste déjà comment peut être fait un schéma qui va synthétiser ce que j'ai vu et c'est là d'ailleurs la porte des mathématiques c'est cet aspect analytique de ce qu'on observe évidemment donc en gros nous avons une grosse cellule tumorale et puis tout autour d'elle nous avons des petites cellules cytotoxiques donc ça s'appellera des CTL parce que ça va m'épuiser de dire cytotoxique au bout d'un moment et donc ces cellules CTL ont l'aptitude de rencontrer la cellule tumorale et de lutter contre elle et donc évidemment pour comprendre le système eh bien il va falloir que le mathématicien soit capable de décrire comment la tumeur se développe par elle-même toute seule mais de la même façon il va être obligé de comprendre aussi comment la population de petites cellules rouges se déplace dans l'environnement et enfin évidemment une fois que la cellule CTL a rencontré la tumeur comment elle peut lutter contre cette tumeur-là pour engager la réponse immunitaire ok donc ces trois onglet là sont des choses que le mathématicien doit absolument décrire pour ensuite donner une sorte de simplification d'interprétation de qu'est-ce qui va se passer et donc on va avoir deux approches en gros le mathématicien peut considérer eh bien chaque petite cellule rouge ici à sa position précise dans l'organisme et il va décrire l'évolution de chacune des petites cellules rouges de l'organisme avec une coordonnée en abscise en ordonnée et puis en z aussi puisque a priori sauf erreur nous sommes tous en trois dimensions ou alors une autre façon de faire et c'est une façon qui ne sera pas écrite ici c'est on peut imaginer ces cellules cytotoxiques là sont plutôt décrites par une sorte de densité de population c'est à dire qu'au lieu de considérer qu'on a une population de 70 millions de français avec chacun des français considéré individuellement eh bien on peut considérer qu'on a un français moyen qui est à peu près caractérisé par quelque chose ok donc l'objectif du propos qui va suivre ça va être de développer ce qu'on appelle en économie modèle avec individus entrés c'est à dire qu'on va décrire l'évolution de chacun des individus plutôt que décrire qu'est-ce que fait en moyenne un individu ok mais c'est un choix qui est propre à cette approche là parfois il est plus utile de considérer une population globale alors qu'est-ce que c'est un nodule tumorale un nodule tumorale donc c'est un amas de cellules tout à l'heure je vous ai un petit peu menti je vous ai montré qu'une seule cellule tumorale mais en fait un nodule tumorale c'est un amas de cellules il n'y en a pas qu'une seule il y en a plusieurs et évidemment toutes les cellules vous l'avez vu en biologie se divise même les cellules tumorales malheureusement les cellules tumorales avec une dynamique qui est propre à la cellule que l'on regarde et en gros un amas de cellule tumorale ça va être quelque chose qui va être constitué en 3D mais là c'est représenté en 2D ou plutôt 3D vous avez un amas inert ici ce sont des cellules qui n'ont plus assez accès à des nutriments qui sont dans l'organisme et qui donc ne peuvent plus se nourrir et donc ne se développent plus vous avez ensuite une couche proliférative ici en verre et donc cette couche proliférative bien sûr elle a accès à des nutriments et elle donc vu qu'il y a des nutriments dans l'organisme ça lui permet de se nourrir et donc de se développer ok donc c'est pas parce que c'est en verre que c'est gentil si c'est une cellule tumorale on veut limiter au maximum son développement voilà une coupe 2D mais en gros le mathématicien va donc devoir comprendre un petit peu la géométrie de cette sphère qui va grossir en deux couches vous avez la couronne proliférative et ensuite la sphère intérieure n'est croisée mais qui est quand même là donc ça il va falloir donner un modèle de développement mathématique de ça et le constat effectué par le biologiste c'est que en réalité un développement d'une cellule tumorale tout comme une division cellulaire en fait ne se produit jamais dans une horloge qui est absolument fixe et déterministe une fois pour toute en réalité la division cellulaire qui a lieu ici ici hop une première division ensuite une seconde et puis hop une autre division les deux côtés la division cellulaire va se produire avec des temps qui sont aléatoires ça peut être sur la première division ça va être un temps de 10 minutes et puis sur la deuxième division ça va être un temps de 2h ok et donc finalement le mathématicien on va lui donner en face de lui des données qui sont enregistrées sur des films par exemple où un biologiste va observer et puis quantifier numériquement et où le biologiste va noter eh bien tiens telle division a eu lieu en temps de temps et puis telle autre division a eu lieu en temps de temps etc et donc le mathématicien derrière va devoir donner une description de ce processus de division qui soit simple pour lui pour ensuite être analysé mais qui rende compte le plus possible de ce que le biologiste lui a donné bien entendu et donc une des façons raisonnables de décrire les processus de division avec des temps aléatoires c'est d'utiliser ce qu'on appelle des lois exponentielles donc c'est des lois de probabilité que vous avez peut-être vu je ne sais pas ce n'est plus au programme donc ce sont des lois de probabilité qui en gros vous disent eh bien la probabilité qu'une division arrive sur par exemple 10 minutes elle est donnée par tel nombre qui dépend d'un paramètre qui est le paramètre lambda ici qui est un paramètre qui décrit en gros comment se comportent ces temps de division et si au lieu d'attendre 10 minutes j'avais attendu mettons 40 minutes la probabilité de voir arriver une division aurait été d'une autre quantité ok donc on a quelque chose qui va pouvoir être maintenant un petit peu mathématisé on va recevoir en information toutes les intertents de division de biologiques en parallèle de ça on va essayer de voir notre modèle exponentiel quelle est la meilleure valeur possible du paramètre de division que l'on peut donner on pourra calculer pour ensuite coller le plus possible entre le modèle mathématique qui donnera ces probabilités de division et ce que le biologiste vous a vraiment donné d'accord donc il y a des stratégies statistiques bien entendu qui sont derrière c'est des histoires de moyenne sur des choses alors second problème donc vous allez avoir à décrire en quelque sorte là on a donné des modèles de division cellules par cellule mais en fait votre nodule tumorale il a une certaine spécificité de grossir en sphère donc il va falloir que le mathématicien intègre le fait que non seulement cette cellule verte s'est divisée au bout de 10 minutes elle a donc donné naissance à 2 sous cellules mais ensuite les deux sous cellules se sont placés évidemment pas n'importe où par rapport à la cellule verte initiale puisque tout grossit en amas et donc finalement le mathématicien va donner une sorte de construction donc ça ceci ça s'appelle un arbre philo génétique je vais jeter un voile pudique sur ces termes barbares mais donc en gros nous allons avoir une première cellule qui va se diviser paf ici là et puis ensuite il y a les sous cellules qui vont se diviser évidemment aussi ou d'un autre temps aléatoire etc etc donc il va y avoir une sorte de ramification qui va générer évidemment le grossissement de votre cellule tumorale sachant que parce que toutes les cellules de la tumeur vont pas décider de se diviser tout en même temps chacune aura sa propre horloge de division de la même façon maintenant intéressons-nous plutôt à ce qui nous intéresse plus c'est le système immunitaire on a dit que c'était les petites cellules rouges qui se promenaient dans l'organisme et se promènent elles aussi de manière aléatoire c'est à dire qu'elles vont décider d'aller à droite, d'aller tout droit ou d'aller à gauche mais il n'y a pas un itineraire GPS qui va leur donner la direction de l'endroit intéressant où il y a la cellule tumorale donc finalement votre cellule cytotoxique votre CTL va se déplacer donc là je vous ai fait un dessin en deux dimensions mais donc je vous l'ai dit la problématique elle est plutôt en trois dimensions puisque l'organisme est en 3D donc elle va se déplacer selon une marche aléatoire c'est à dire une marche qui dit si à un instant 1 je suis là à l'instant 2 je me déplace avec une chance sur 4 dans la direction vers le haut une chance sur 4 à gauche donc en probabilité une marche aléatoire symétrique parce que en gros c'est quelque chose qui a une égalité de chance d'aller à gauche, à droite, tout droit ou derrière soi donc en 3D aussi évidemment ces marches aléatoires peuvent être généralisés on compte le nombre de voisins qu'on a et on se déplace avec chance égale sur l'un des plus proches voisins donc le système il est tel quel nous avons la tumeur qui va grossir nous avons les CTL qui vont se déplacer aléatoirement et certains à un moment donné auront trouvé la tumeur je vous fais une petite illustration en 1D 2D et 3D de qu'est ce que c'est une marche aléatoire symétrique celle qui nous intéressera sera plutôt dans le registre du 3D d'accord vous avez des trajectoires là il y a 3 trajectoires et d'un point de vue probabiliste les trajectoires de ces marches aléatoires symétriques possèdent des propriétés mathématiques qui sont radicalement différentes que l'on soit en 1D ou en 3D et là pour le coup la 3D va beaucoup nuire aux mathématiques et aux systèmes immunitaires pour en gros lutter contre la tumeur puisque en quelque sorte et je vais le dire extrêmement naïve que ce soit imaginable il y a beaucoup plus de place en 3D qu'il y en a en 2D et encore plus en 1D de sorte qu'une marche aléatoire symétrique en 1D finit toujours par rencontrer très vite quelqu'un qui est pas très loin alors qu'une marche aléatoire symétrique en 3D même si quelqu'un n'est pas très loin eh bien elle va mettre beaucoup beaucoup beaucoup plus de temps à rencontrer l'individu parce qu'en gros il y a plus en plus de voisins donc si j'ai 8 voisins en 3D alors que j'en avais que 4 en 2D on voit bien qu'il y a beaucoup plus de possibilités de bouger à droite, à gauche, tout en haut, tout en bas etc donc finalement rencontrer ce point là, si c'était un point intéressant va prendre plus de temps pour une dynamique en 3D que en 2D ou en 1D donc voilà hop, je zappe dernier point il faut décrire qu'est-ce qui se passe dès lors que un CTL a rencontré la tumeur parce que c'est quand même des choses qui arrivent heureusement donc dès lors que un CTL a rencontré la tumeur, vous l'avez vu dans la vidéo tout à l'heure elle commence à essayer d'engager une sorte de lutte en balançant ce qu'on appelle des granulolithiques ces granulolithiques attaquent le contenu des cellules tumorales et c'est donc constitué essentiellement de calcium et ce calcium se diffuse à l'intérieur des cellules tumorales pour le détruire mais il se trouve que à nouveau le déplacement du CTL était déjà aléatoire la lutte du CTL contre la tumeur est à nouveau aléatoire, c'est-à-dire que ce n'est pas au bout de 10 minutes que le CTL va lancer sa granulolithique et il peut même en lancer plusieurs plusieurs désolé donc il peut même lancer plusieurs donc en quelque sorte l'aptitude du CTL a lutté contre le nodule tumorale contre chacune des cellules tumorales va être aléatoire et donc il convient de comprendre qu'aller cet aléa à nouveau c'est-à-dire en gros combien un CTL peut-il tuer de cellules tumorales et ce nombre est évidemment aléatoire donc pour comprendre ça il faut mettre en œuvre des données où il va dire j'ai mis ce CTL contre une cellule tumorale et regarde parfois il en a tué 10 parfois il en a tué 3 il va donner une planche de données et le mathématicien va recevoir ses données et va essayer de décrire un modèle mathématique qui va être le plus proche possible de ce qu'il a vu en réalité ceci est un histogramme typiquement ce que donne le biologiste l'histogramme va décrire la densité de répartition ou en quelque sorte la quantité de CTL qui vont tuer un une cellule tumorale puis là 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc et à partir de ces données histogrammes le mathématicien donc là le statisticien va devoir trouver une description générale 2, si j'avais une cellule tumorale et un CTL quelle serait la probabilité de tuer 1, de tuer 2, de tuer 3, etc et donc avec cette planche de données nous avons développé des stratégies statistiques pour écrire une densité de probabilité donc un histogramme moyen de répartition qui est ici en rouge et nous avons même découvert par les biologistes qu'il existait en réalité de sous-population de CTL certaines qui tuaient moins que d'autres et nous avons même été capables d'identifier en proportion combien il y en avait d'une catégorie et combien il y en avait d'une autre catégorie donc vous voyez que parfois avec une planche de données le mathématicien est capable d'isoler, d'épurer un modèle et puis finalement de comprendre quelque chose et puis un retour de biologistes lui de confronter le résultat mathématique et identifier si quelque chose est normal ou pas par rapport à sa croyance et sinon évidemment de remettre en cause sa croyance je vais jeter un voile pudique sur ces petits calculs je peux leur dire que la loi de poisson c'est assez proche parce que vous voyez en première que ça fait la loi binomial tout à fait en première vous avez étudié vous êtes censé étudier la loi binomial c'est pour ça qu'on a un peu le bêblant de formule avec la bagamette alors comment ? c'est un terminal j'entends pas donc voilà donc c'est loi binomial ou c'est loi de poisson qui sont enjeux dans les formules là sont des choses qui se voient un petit peu après le bac qui sont des choses qui sont bien connues à la fois en modélisation et en mathématiques et en application et qui sont utiles vraiment vraiment quelque chose qui sert à décrire une réalité voilà donc donc là nous avons mis en oeuvre donc ce qu'on appelle un test statistique pour tester est-ce qu'il y avait une seule population de cellules CTL et puis le test statistique un test statistique il en existe des tonnes et des tonnes vous pouvez pas imaginer chaque fois qu'il y a une élection il y a un test statistique derrière chaque fois qu'il y a une décision marketing un test statistique derrière ces tests statistiques sont des choses qui permettent de en gros tester la validité d'une hypothèse ou la rejeter et nous avons mis en oeuvre ce genre de cadres d'études pour rejeter l'hypothèse d'une uniformité de la population de CTL pour mettre en avant le fait que probablement il y en avait au moins 2 qui ont été confirmés par la suite voilà donc à l'issue de l'étude mathématique en gros nous avons eu une modélisation du grossissement de la tumeur une modélisation du déplacement de chacune des petites cellules du CTL dans l'organisme une modélisation de l'interaction entre le CTL et la tumeur pour comment je fais moi pour me défendre et à la fin eh bien le mathématicien dialogue beaucoup avec le biologiste pour estimer tous les paramètres dialogue beaucoup avec l'informaticien pour obtenir des simulations convaincantes et réussit à mettre en oeuvre à la fois ça c'est quelque chose j'espère ça va marcher donc c'est donc vous voyez là c'est quelque chose qui a été réalisé donc plutôt en 3D par un informaticien de l'université Toulouse Capitole nous avons donc là c'est extrêmement accéléré les cellules noires sont les cellules tumorales les cellules bleues sont les CTL et puis à un moment donné il y a contact et puis à la suite de ces contacts il y a lutte et dès lors qu'il y a lutte les cellules bleues réussissent à tuer certaines cellules immunitaires certaines cellules tumorales ok et donc ce genre de petit film qui est d'un film synthétique de ce qui se passe plus ou moins en réalité dans un cadre épuré eh bien le mathématicien et l'informaticien vont réussir à le répéter un certain nombre de fois avec ce qu'on appelle une stratégie de simulation de Montécarlo donc c'est des stratégies de simulation de Montécarlo c'est répéter des expériences aléatoires estimées à la fin des probabilités et en l'occurrence des probabilités de succès d'un cadre thérapeutique ce qu'il y a à la fin de notre étude nous avons l'aptitude de simuler et l'aptitude donc de calculer des probabilités de succès par ces stratégies de Montécarlo voilà la stratégie de Montécarlo en gros vous m'avez déjà tous fait si vous aviez à lancer un D et savoir combien de fois il tombe sur un à la place des autres faces vous savez que c'est un sixième mais si vous vouliez le vérifier vous lanceriez plein de fois le D vous compteriez le nombre de fois où c'est tombé sur un vous allez diviser par le nombre total de lancers que vous avez fait et à la fin vous allez estimer quelque chose proche de 1 sur 6 les stratégies de Montécarlo ça va être essentiellement ce même genre de stratégie plein de choses qu'on l'ont simule sur des modèles compliqués et à la fin une moyenne sur le nombre de simulations qu'on a faite pour évaluer une probabilité de succès alors ce qui s'est passé c'est que nous avons fait ce genre de résultats de simulations un certain nombre de fois et nous avons mis en avant mathématiquement par le biais de ces simulations Montécarlo que finalement ce qui comptait vraiment pour le succès de la stratégie du immunothérapie c'est le nombre de rencontres qui se passe pour le système immunitaire moral comprenez que en l'occurrence c'est beaucoup plus important qu'il y ait des CTL qui rencontrent la tumeur plutôt que de booster le système immunitaire lui-même finalement donner plus d'efficacité au système immunitaire c'est donner finalement une probabilité de rencontre qui est importante plutôt que avoir des CTL qui sont agressifs ça c'est des choses qui ont été démontrées d'un point de vue de l'immunisation et vous le voyez ça se traduit par le biais de choses qui disent que dès lors que le nombre de collisions avance un coeur entre les CTL et la tumeur est important la probabilité de gagner contre la tumeur est plus importante que si le nombre de collisions avait été plus faible donc après le mathématien est capable de donner tout un tas de graphiques et ensuite la discussion commence et si je fais ceci avec ce paramètre qu'est-ce qui se passe et si je booste mon système immunitaire est-ce que c'est les déplacements qui sont importants est-ce que c'est l'intensité de killings etc quelque chose qui a été aussi mis en évidence donc faible de dépendance du taux de meurtre des CTL pour la stratégie de succès grande dépendance de la vitesse de déplacement des CTL donc c'est ça qui est important c'est ça qui est possible pour rencontrer la tumeur beaucoup plus qu'ils sont armés d'une kalachnikov importante et je vais juste vous faire une petite conclusion pour essayer de respecter un timing raisonnable il y a beaucoup de mathématiques qui sont cachées derrière l'exposé que je vous ai fait là j'ai essayé d'être le plus c'est du le coré possible même si c'est pas exactement évident il y a beaucoup de statistiques pour décrire le déplacement de cellules il y a beaucoup de géométrie pour décrire comment une sphère grossit en 3D de manière aléatoire c'est des choses qui sont pas objectivement très simples mais c'est des choses qui sont vraiment utiles pour l'application le modèle en mathématiques le modèle il faut qu'il soit le plus simple possible même si ici il vous paraît compliqué je vous assure que par rapport aux ambitions des biologistes qui viennent voir un mathématicien ce modèle là est extrêmement simple parce que le biologiste il voudrait un modèle qui décrit ceux-ci, qui décrit ceux-là qui va faire ci, qui va faire ça et puis si je suis capable de donner une piqûre à 24h et puis habidule et un machin le modèle mathématique il faut qu'il soit simple pour qu'il puisse être étudié en quelque sorte cette simplification d'ailleurs elle est utile aussi à l'application puisque en réalité la simplification elle est analytique parce que quand on simplifie on essaie de comprendre ce qu'il y a de vraiment fondamentale les points s'ayant un problème en essayant d'éviter les chemins de traverses où nous aurions des détails peut-être importants aux yeux de l'application mais qui sont peut-être plus supplères flux que fondamentaux l'apport des simulations numériques est un apport indéniable c'est-à-dire que là à l'issue de l'étude mathématique on est allé vers l'objet ordinateur ou l'objet cluster de calcul pour mettre en œuvre à grande échelle des simulations numériques et l'apport évidemment de l'informatique est aussi fondamental il serait vraiment naïf de croire que désormais les mathématiques peuvent vivre tout seul il faut qu'il profite absolument du développement de l'informatique et des gens qui sont extrêmement compétents ici notamment à l'issue de l'étude certaines nouvelles questions sont apparues certaines nouvelles questions sont apparues et notamment nous avons posé la question au biologiste mais si jamais par exemple les CTL avaient été capables une fois qu'il y en a un qui a trouvé la tumeur d'orienter les autres CTL est-ce que ça n'aurait pas amélioré finalement le traitement c'est-à-dire que si vous êtes vous les CTL vous n'avez pas besoin de chercher les tumeurs s'il y a un de vous qui trouve la tumeur et qui envoie un petit SMS de géolocalisation à ces petits copains peut-être que ça va accélérer notamment les probabilités de rencontre des autres CTL à la tumeur et donc cette chose-là ça s'appelle donc c'est quelque chose qui s'appelle du chemotactisme c'est des choses que les biologistes sont en train dans les immunothérapies pour que dès lors que certains CTL ont trouvé la tumeur ils laissent des petites traces de chemotactes pour orienter les autres CTL vers cette tumeur-là et donc améliorer le traitement du cancer donc c'est des nouvelles questions la recherche va probablement encore une fois rebondir parce que évidemment dès lors que ces questions apparaissent le biologiste va faire des expériences il va redonner des données au mathématicien et le mathématicien va devoir refaire un modèle et l'histoire continue je m'arrête là celui de Stéphane fonctionnait tout à l'heure 1, 2, 1, 2, il fonctionne non, est-ce que vous avez quelques questions dans l'assemblée et c'est que ça devait être très clair j'espère de vous pas vous avoir assommé et non moi je pensais que les cellules étaient attirées vers la tumeur comme il y a une blessure c'est ça le... c'est ça le nœud du problème le nœud du problème se situe là c'est que la tumeur elle-même se camoufle un petit peu et l'idée justement du chémotactisme inspiré par exemple de ce qu'il se fait en colonies de fourmis il y a des modèles mathématiques qui vont décrire comment fonctionnent les colonies de fourmis les colonies de fourmis quand elles se déplacent c'est un petit peu pareil que les CTL elles vont essayer de spotter des endroits intéressants et dès lors qu'elles en ont spoté finalement ils se trouvent que toutes les fourmis vont rapidement converger vers l'endroit intéressant là essentiellement c'est un petit peu la même chose qui se conclut à la fin de cette étude particulière c'est que la tumeur se camouche un petit peu mais dès lors qu'elle est trouvée il faut absolument mettre en place une stratégie de chémotactisme pour vraiment obtenir une synergie de traitement il n'y a pas un problème avec la 3D justement pour cette recherche de chemin parce que des fourmis elles cheminent en marche aléatoire en 2D mais alors là le chémotactisme en 3 dimensions et les cellules CTL en gros il faut imaginer on diffuse une odeur en 2D on diffuse aussi une odeur en 3D voilà en quelque sorte mais évidemment c'est toujours pareil la 3D est défavorable au rencontre et c'est bien là le nœud du problème si on avait été sur une géométrie 1D où il y avait la tumeur à un endroit et les CTL qui se déplace sur l'axe qui va bien on réussira toujours à trouver la tumeur dès lors qu'on est en 2D ou en 3D les choses se compliquent singulièrement pas en lien direct avec le contenu du sujet mais moi ça a beaucoup étonné mes élèves que ce soit un professeur de tout le school of economics qui s'occupe d'un tel sujet donc estiorer des analogies sur ces modèles-là dans un domaine économique alors clairement les modèles individus centrés tels que je les ai écrits ici c'est-à-dire les modèles où nous décrivons ce que fait chacun des individus dans le système et c'est exactement ce qui a été ici fait le chercheur en mathématiques pour l'économie lui va essayer de faire plus ou moins un focus sur bon mais maintenant je vais plutôt décrire l'évolution de ma population de CTL c'est-à-dire l'individu est à cet endroit-là c'est plutôt l'individu a telle probabilité d'être à cet endroit-là et donc ça à tout le school of economics il y a des mathématiciens qui sont extrêmement spécialistes donc ces études qu'on appelle à champ moyen donc ces études à champ moyen c'est un petit peu le lien qui a entre ici la modélisation particule par particule plus l'habitude de faire à tout le school of economics qui va être plutôt faire une modélisation à champ moyen mais il se trouve que pour faire des simulations dans ce contexte-là et pour écrire des équations et pour faire de l'inférence statistique c'était plus facile de mettre en oeuvre une stratégie individu par individu Sébastien, comment est-ce que tu en arrivais à faire ces études en fait des études mathématiques et cette recherche alors probablement j'ai eu la chance de rencontrer des enseignants en mathématiques qui m'ont vraiment passionné sur l'étude de toutes les manières ça c'est quelque chose j'estime que j'ai été extrêmement chanceux de rencontrer des enseignants de mathématiques remarquables tout au long de mon cursus que ce soit au collège ou au lycée et même après ensuite peut-être bien qu'il faut un petit peu de courage pour aller plus loin dans les études en mathématiques mais c'est un courage modéré parce que dès lors qu'on est un petit peu curieux en fait la curiosité alimente le courage de mon point de vue et après comment j'en suis arrivé à discuter avec des biologistes sur le sujet ça c'est le fruit du hasard un jour un biologiste écrit un laboratoire de recherche en mathématiques et puis dans le laboratoire de recherche en mathématiques le chef du laboratoire c'est que il y a telle personne qui connaît bien tel type de sujet un rendez-vous s'organise et puis ça se passe bien et puis le dialogue s'installe on va voir les biologistes, les biologistes viennent vous voir et puis ça commence comme ça je pense que ça commence à peu près normalement comme dans tous les rapports humains normal le modèle C est plus intéressant que le modèle B pour le malade mais alors le truc c'est que plutôt ce que va le chercher à faire le biologiste c'est avoir l'efficacité du modèle C avoir l'efficacité du modèle C avec finalement le moins de CTL possible parce que le nombre de CTL actif n'est pas une quantité illimité donc il va plutôt essayer de voir si j'ai tant de CTL qui se passe, si j'en ai tant voilà ce qui se passe et maintenant si j'en ai pas assez je n'y arrive pas donc là c'est une diapo en gros on était plutôt censés comprendre à une certaine date je pense que là il y a une heure qui est donnée mais ça se voit pas ça se voit pas même sur la figure en petit et sur l'ordinateur mais c'est avec tant de CTL et tant de tailles de cellules si tu morales voilà quelle est la taille de la tumeur à l'instant bidule et donc là c'était juste une diapo pour illustrer le fait que si je commence avec cette densité de CTL et cette taille de tumeur voilà à l'instant T plus 10h ce qui se passe si je suis là à l'instant T plus 10h je suis moins bien mais ce genre de simulation là permet ensuite évidemment de créer ces histogrammes et de créer également ces courbes ces probabilités de succès du traitement en fonction du nombre de CTL qui y avait dans l'organisme alors les paramètres sur lesquels on peut jouer sont les paramètres donc d'efficacité de meurtres en quelque sorte mais ces paramètres d'efficacité de meurtres d'un point de vue simulation nous avons vu qu'il n'était pas finalement fondamentaux et le paramètre sur lequel maintenant les chercheurs essayent de jouer c'est sur le paramètre de chémotactisme réellement ce paramètre là qui dit que finalement les CTL dès lors qu'ils vont se mettre à tuer quelqu'un vont lâcher un indice de l'endroit où ils se trouvent c'est plutôt ça qu'il faut retenir du discours tout à fait dès lors qu'on sait où il y a du bon fromage nous sommes attirés par l'odeur voilà alors il y a encore une question sur Facebook cette approche probabiliste est-elle plus efficace que l'approche très empiriste basée sur l'apprentissage machine c'est une très bonne question alors en fait l'apprentissage machine brutal ne peut pas être opéré sans qu'il y ait une part de modélisation mathématique quand même amont mais en fait elle est cachée cet apprentissage machine se situe justement pour trouver quelles sont ces petits paramètres mu, p, mu plus, mu moins, lambda c'est des choses dont je n'ai pas du tout parlé mais évidemment l'apprentissage machine est inclus à un moment donné dans l'approche globale mais la modélisation se situe en amont l'apprentissage machine intervient pour estimer des paramètres qui sont cachés avec plaisir je pense qu'on va s'arrêter là pour aujourd'hui très bien il y a une question supplémentaire du coup c'est une question est-ce qu'il y a vraiment un rapport direct entre les économies et entre l'économie tu vas dire les mathématiques qui servent pour l'économie oui, oui, exact en fait, les mathématiques que j'ai présentées là les équations différentielles, les statistiques les probabilités comprendre un phénomène en champ moyen, ce dont je parlais tout à l'heure ce sont des outils de base pour comprendre la science économique clairement, donc le rapport il n'est pas dans l'application là l'application est étrangère à l'économie mais les outils mathématiques qui sont en jeu là dedans sont à part entière dans la compréhension de modèle économique et c'est comme ça que moi qui suis capable de dialoguer avec des biologistes et était amené aussi à intervenir à Toulouse School of Economics donc quelqu'un qui fait de l'économie par exemple il aurait déjà les outils nécessaires pour faire de la médecine non, pas de la médecine il aurait les outils nécessaires pour développer des modèles de toute façon quelqu'un qui fait de l'économie et quelqu'un qui fait des modèles de toute façon et ces modèles évidemment mettent en jeu des équations différentielles ou des statistiques, ou des probabilités ou les trois à la fois et de l'optimisation et ceci et cela plein de choses avec plaisir on nous avait une autre question je voulais juste savoir ça fait combien de temps a peu près que les mathématiques sont utilisées dans la médecine parce que c'est la première fois que j'ai longtemps parlé du coup ça fait longtemps alors en médecine ou en biologie je ne sais pas si tu fais une différence avec ça en biologie ça fait extrêmement longtemps mais dans la médecine donc plutôt pour l'aspect soin ça fait je pense au moins 30 ans que c'est des choses que le dialogue s'est installé entre mathématicien et médecin