 L'immunothérapie et sa révolution chez la lutte, les données qu'on a chez l'enfant et les perspectives dans le cadre des syndromes de l'ifroménie. Vous connaissez probablement beaucoup pour tous cette diapositive. En 2013, le journal Science a considéré que c'était la plus grande découverte l'immunothérapie de l'année dans le top 10 qui est chaque année partagée par Science. Et cette plus grande découverte était liée d'une part au développement de ce qu'on appelle l'infocité génétiquement modifiée appelée CAR-TICEL, en particulier dans les lecémies, dirigées contre un antigène, c'est des 19, mais aussi maintenant dans les l'info. Et je ne parlerai pas ce soir. Et puis aussi à la découverte dans les années qui ont précédé et aux résultats qui ont été publiés en 2010, 11, 12, 13 des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire ou des Immune Chainpoint inhibiteurs. Et en particulier, CTLA4 et PD1 qui sont deux récepteurs situés à la surface de l'infocité et qui ont un rôle régulateur sur l'action de l'infocité, et donc de bloquer ces freins du système immunitaire a été une réelle découverte et une avancée remarquable en particulier dans un certain tumor. Donc je ne vais pas développer, ce sont toutes les publications ont trois ans dans le New England, donc vraiment une révolution. Et puis, Scorellia Marabel, qui est le directeur du programme d'immunothérapie à Gustavo, aussi renommé de façon très enthousiaste, les PD-LOMA, c'est-à-dire l'ensemble des maladies sensibles à l'immunothérapie quand on bloque le récepteur inhibiteur PD1. Et là, vous remarquez presque une 25, 30 tumeurs de l'adulte. Et si on regarde un peu l'hystologie, vous voyez essentiellement le melanome, c'était dans cette première maladie que les inhibiteurs des checkpoints immunologiques ont été développés, puis ensuite les cancers des poumons, les cancers de la vaisselle, les cancers du rein, les cancers digestifs, ce qu'on appelle des carcinomes, c'est-à-dire vraiment des tumeurs malignes épithéliales. Essentiellement. Ensuite, des lymphomes. Et aujourd'hui, eh bien, en août 2018, on a repris un peu toutes ces données pour une revue récente. La FDA, l'agence américaine du médicament, a donné son accord pour une preuve d'efficacité de ces checkpoints immunologiques pour six d'entre eux dirigés contre le CTLA-4, dont on a parlé, le PD1 et le PDL1, qui est le ligand de PD1. Dans 11 maladies malignes, cancers, en particulier celles qui sont existées ici, 11 maladies, des carcinomes et des mélanomes. Et puis, une condition génétique particulière que les geneticiens qui sont probablement majoritaires dans la salle, et je ne suis pas généticienne, ce qu'on appelle les MSCI, c'est-à-dire les micro-satellites et instabilités, des tumeurs de l'adulte qui sont associés à des instabilités des micro-satellites. Et chez l'enfant, on va en parler ensuite ensemble, des mismatch-reaper-deficiency, ce sont des tumeurs qui sont très mutés. Et pour la première fois, on avait un accord pour les immunoshackpoints illibiteurs, pas liés à l'hystologie, mais liés aux statuts génétiques. Et ça, c'est une diapositive qu'on a partagée hier. C'est une excellente revue que je vous conseille de lire, publiée, en fin d'année dernière, sur l'explosion de ces études utilisant des inhibiteurs des chaines pointes immunologiques, d'une part en monothérapie, mais surtout en combinaison. Aujourd'hui, plus de 1000 études sont en cours avec des inhibiteurs de PD1 ou de PDL1. La majorité en combinaison avec l'anticité LA4, qui était le premier, je vous montrerai pas de résultats, parce que ce n'est pas le sujet de ce soir, mais aussi avec la chimiothérapie, avec la radiothérapie, avec des thérapeutiques ciblées. Donc, ça explose chez l'adulte. Je rappelle qu'il y a 6 inhibiteurs qui ont eu l'accord l'agence américaine des médicaments. On est un peu plus en retard en Europe. Et finalement, il n'y a que dans 11 maladies qu'on a montré que c'était actif et on tente d'augmenter cette activité dans plein de cancers. Et donc, on fait des combinaisons. Je reviens d'une réunion, on va en parler un petit peu ensemble. On parlait de la démarche agnostique, c'est-à-dire on ne sait pas et on essaie de tout faire ensemble pour voir si ça marche mieux. Vous comprenez un peu cette démarche, parce qu'aujourd'hui, l'immunité des tumeurs, on n'a beaucoup pas pris, mais il reste aussi beaucoup à apprendre. Et donc, c'est une vraie explosion. Qu'est-ce qu'on a appris des études chez l'adulte ? On a appris beaucoup de choses. D'abord, qu'on est en train de vraiment essayer de se poser la question pourquoi ça marche dans certains cancers et chez certains patients et pourquoi ça ne marche pas dans d'autres cas. C'est le cas, par exemple, là, c'était un modèle de cancer de la vessie avec certaines tumeurs qui progressaient alors que d'autres répondaient à l'immunothérapie. On sait que le statut tumoral, mais aussi dans le microenvironnement tumoral de la cible des anti-PD1 qu'on appelle PDL1 et PDL2 est important. Plus la tumeur ou le microenvironnement l'exprime, plus l'immunothérapie va marcher. Et ça, c'est un point important qu'on discutera dans le cadre du livre Fraoménie. On sait aussi que plus il y a de mutations dans le litu moral, ce qu'on appelle le mutation burden, plus il y a potentiellement néo-antigène et plus potentiellement il y a une réponse immunitaire qui est présente et donc les inhibiteurs qui vont activer cette réponse immunitaire sont actifs. On sait que l'infocyté qui infiltre la tumeur sont associées aussi à l'efficacité de ces inhibiteurs de Chain Point. On a ce qu'on appelle les tumeurs chaudes, hot-tumeur, c'est-à-dire les tumeurs inflammatoires, infiltrés en T, en macrophage, en cellules miéloïdes et qui vont mieux répondre à l'immunothérapie et puis un ensemble d'autres facteurs. Donc on commence à découvrir ces biomarqueurs, mais c'est encore très très mal exploré. On a aussi appris, et c'est important parce qu'on aborde l'idée d'avoir des thérapeutiques qui soient les moins toxiques possibles. On discute souvent avec les familles de la similarité entre un inhibiteur de Chain Point immunologique et une vaccination. Ce n'est pas tout à fait la même chose, mais c'est une façon de bien comprendre comment on booste le système immunitaire. Mais c'est quand même des traitements qui sont toxiques. Ce n'est rien à voir avec la chimiothérapie. Je ne vous montrerai pas de données. Il y a une très belle méthanalyse qui a comparé immunothérapie antipédéen versus chimiothérapie. C'est beaucoup moins toxique en règle générale, mais quand on fait des combinaisons, on augmente la toxité et en grade 3-4, la combinaison NIVOLUMAB et HIPILUMUMAB, c'est quand même 40% de toxicité sévère ou marquée. Donc ce n'est pas rien. Ce ne sont pas des toxicités habituelles. Les patients ne perdent pas leurs cheveux. Ils se sentent le plus souvent bien, mais c'est des toxicités liées au fait qu'on lève le frein du système immunitaire. Donc on a une expansion de l'infocyté qui peut réagir contre le corps du patient et donc avoir des symptômes de type auto-humain, anomallicutané, digestif, pulmonaire, endocrinienne. Donc c'est une autre toxicité, et c'est complexe à bien connaître. Ça, c'est aussi une diapositive que j'aime bien. Quand on a commencé les combinaisons des immunothérapies, en particulier antipédéen, anticellacate, on s'est aperçu qu'il y avait des patients qui avaient des toxiques très graves après une première dose. Et donc l'immunothérapie était interrompue. Là, c'est difficile à lire. Mais il y a des patients qui n'ont reçu qu'une dose qui ont eu une maladie stable pendant des mois et qui a fini par répondre là plus tard. Je crois que c'était à 8, 9 mois après la première injection d'immunothérapie. Donc je vous ai pas mis les prix parce que ce n'est pas le sujet de ce soir, mais c'est un vrai sujet économique. C'est le prix de ces immunothérapies. Donc probablement, là, on les continue classiquement jusqu'à 2 ans, mais il est possible qu'on puisse ne faire que très peu d'injections ou même des rappels sur le même mode que les vaccinations. Pour vous donner un exemple, l'anticéla 4, épilumab, 20 000 euros par mois par patient en France, à peu près, l'antipédéen niveau lumab, à peu près 5 à 6 000 euros. Donc c'est vraiment des traitements qui sont actifs dans les tumeurs de l'adulte pour beaucoup, mais aussi très chers. Rapidement, les inhibiteurs des checkpoints immunologiques, on a vu chez l'adulte beaucoup de maladies sensibles, mélanomes, carcinomes. On n'a pas parlé de sarcomes, on va en parler ensuite dans le cadre de Nihou Fromini, mais qui n'a pas été montré comme actif chez l'adulte et chez l'enfant. On a vu tout à l'heure que le taux de mutation était associé le plus souvent à la réponse à l'immunothérapie et beaucoup de débats sur le niveau de ces mutations. On sait que les tumeurs adultes, la moyenne de mutations par mégabase est à peu près de 2, 1,8 à 2. Chez l'enfant, on a un rapport beaucoup plus faible. Ce sont des tumeurs qui sont beaucoup moins mutés. C'est très général, autour de 0 à 13. Je n'étais pas là ce matin. Quelqu'un m'a dit qu'on avait parlé du taux de mutation dans les tumeurs associés au spectre de Nihou Fromini. Je serais très intéressée par le connaître en fonction des histologies, en fonction des âges, et je pense que ça serait vraiment intéressant de le partager. Je crois que ce n'est pas publié. Qu'est-ce qu'on sait aussi du système immunitaire et des cancers pédiatriques ? Ce n'est pas le sujet de ce soir. Mais clairement, quand on parle de l'enfant, il y a toute une maturation immunitaire chez l'enfant qui n'est pas la même que chez l'adulte. Et puis, on sait qu'il est un système immunitaire qui va se développer, au moins dans les premières années de vie, avec un profil immunitaire qui est beaucoup plus tolérant des lymphocytes T, des lymphocytes B, des cellules d'endritiques qui présentent l'antigène, qui sont plus tolérantes, notamment pendant la période inutéraux, mais aussi, finalement, dans les premiers mois de vie. Et puis, enfin, on en reparlera. La microbiote, ce n'est pas le sujet de ce soir. C'est un sujet qui est beaucoup étudié à Gustavo aussi, notamment dans le laboratoire de Laurent Zedvogel. Et bien, on sait qu'elle varie avec l'âge. Et c'est une vraie question chez l'enfant. Et on sait qu'elle aussi est associée à le profil microbiotique à la réponse aux inhibiteurs des checkpoints immunologiques. Donc je vais vous montrer très rapidement ce qui a été fait avec les inhibiteurs chez points immunologiques chez l'enfant. La première phase 1 avec l'hypilimumab, qui est donc un anti-CTLA-4, qui donne à peu près autour de 20 à 30 % de taux de réponse, notamment dans le melanome chez l'adulte. 33 patients, enfants, de 0 à 18 ans, de mémoire ou peut-être même 21 ans, une étude nord-américaine, aucune réponse. Excepté, 4 patients qui ont une maladie stabilisée, qui avaient un melanome, donc plutôt une tumeur de type adulte, mais dans tous les autres cas, aucune réponse. Si on parle très schématiquement de la contexture immunologique, en tout cas du microenvironnement tumorale, de la majorité des tumeurs de l'enfant. Et encore une fois, c'est très variable en fonction du type histologique. Autant chez l'adulte et notamment dans le melanome, on est dans des tumeurs qui sont inflammatoires avec une expression de PDL1. La majorité des tumeurs pédiatriques, il y a peu de l'infocyté entre les tumeurs de façon très synthétique, très schématique, et une faible expression de PDL1, qui est donc le ligand des anti-PDL1. Quand on a regardé la plus grande série publiée par nos collègues nord-américains, même si les data sont un peu discutables, près de 500 tumeurs pédiatriques qui ont été analysés, le niveau d'expression générale était autour de 10 % de PDL1 dans l'ensemble des tumeurs. Et si j'ai un tour en rouge, les tumeurs qui sont plutôt associés au spectre de l'ifraoménie, sarcombe, rabdomyosarcombe, osteosarcombe, un niveau d'expression très faible, tant au niveau des cellules tumorales que du microenvironnement, autour de 1 %, alors qu'on sait que ce niveau d'expression, des tumeurs qui étaient positifs, donc très, très peu, on sait que ce niveau d'expression est corrélé à l'efficacité des anti-PDL1. Si on parle des anti-PDL1, il y a eu des vrais succès. C'est une vraie révolution chez l'enfant aussi, notamment dans les lymphomes, des lymphomes qui étaient authentiquement réfractaires à la chimiothérapie et à la radiothérapie, des patients ont été guéris par cette immunothérapie. C'est le cas des lymphomes d'Hodgkin, des lymphomes B du médiastin, des lymphomes anaplasiques, tout à fait exceptionnels, et qui ne sont finalement pas tout à fait dans le spectre du l'ifraoménie, donc je ne développerai pas. Un autre domaine dans les tumeurs de l'enfant où il y a eu aussi un vrai succès, c'est ce qu'on appelle les tumeurs mismatch reaper deficient. Ça a été, chez l'adulte, on en a parlé tout à l'heure, notamment les cancer colorectaux qui avaient une anomalie hétérosicote de machinerie mismatch reaper. Chez l'enfant, il y a un syndrome qui est rare autour d'à peu près 1% des cancers de l'enfant qui associe une anomalie sur les deux chromosomes, vous êtes geneticien, vous connaissez, du mismatch reaper. Et bien, dans ces cas-là, les tumeurs sont très mutés avec un taux de mutation qui est exponentiel, hyper muté, voire ultramuté, plus de 100 mutations par mégabase, parfois même plus de 1000 mutations par mégabase. Je rappelle que la moyenne chez l'enfant, c'est autour de 0,13, donc on est vraiment à un rapport qui n'a plus rien à voir. Et dans ce contexte-là, des réponses aux antipédéens tout à fait exceptionnelles. C'est un jeune adulte 19 ans qui avait un rap domino sarcombre réfractaire et dans le cadre du profilage moléculaire de sa tumeur, on a identifié une mutation germinale des melachins et sa maladie a été mise en rémission complète sous immunothérapie associée, dans un deuxième temps, à la radiothérapie opasopanique, donc une réponse tout à fait remarquable. Mais c'est exceptionnel. Et hormis les lymphomes et les tumeurs hypermutées, aujourd'hui 317 enfants et adolescents ont reçu des immuniteurs, des checkpoints immunologiques dans les cancers pédiatriques et très, très peu de réponses. Le niveau lumabe, 64 patients, aucune réponse. La combinaison niveau lumabe et épidumable a été finalisée cette année. L'analyse est en cours, on n'a pas les résultats. Le pain brolyzumabe, autre antipédéen, un certain nombre de tumeurs, très variable, beaucoup de sarcomes, beaucoup d'adolescents. Un profil de safety qui est tout à fait similaire à l'adulte, de pharmacosyntique qui est très similaire à l'adulte, mais malheureusement, en dehors des Hodgkings, aucune réponse, 5% de réponse. Et c'était des tumeurs qui, finalement, étaient des cancers de type adulte, essentiellement des carcinomes. Et pour finir, la taisolizumabe, qui est la dernière étude qui a été faite chez l'enfant et l'adolescent avec un antipédéen, très proche de l'antipédéen, de multiples tumeurs différentes qui ont été incluses. Et à part dans les lymphomes de Hodgkings et d'autres types de lymphomes, aucune réponse significative. C'était juste parce qu'on parle beaucoup des inhibiteurs d'aide check point immunologique, et donc on s'est réunis hier. L'agence européenne du médicament, l'agence américaine du médicament, les experts, en tout cas ceux qui connaissent l'immunothérapie chez l'enfant, et des laboratoires pharmaceutiques pour dire quels sont les prochaines étapes avec les inhibiteurs d'aide check point immunologique. On en a eu beaucoup d'attente dans les dernières années. C'était une vraie révolution chez l'adulte. C'était une vraie révolution dans certains domaines chez l'enfant. Mais la conclusion est que ces inhibiteurs en monothérapie ne sont actifs chez l'enfant que dans les lymphomes et les tumeurs hypermités. On a aussi tous, ce sont les conclusions de notre meeting de deux jours qui date d'hier. On a aussi considéré qu'aujourd'hui, développer des combinaisons d'immunothérapie, je rappelle qu'elles explosent chez l'adulte, n'avaient du sens. Si on prenait ces inhibiteurs de check point immunologique qu'associés à d'autres immunothérapies antigènes spécifiques ou synthétiques immunothérapistes, c'est-à-dire par exemple les quarticelles dont on a parlé dans les leucémi, c'est une vraie problématique puisqu'il y a quand même un environnement suppresseur et donc il faut le booster. Et donc là, ça a du sens. Et puis pour le reste, que j'ai appelé les autres tumeurs qui ne sont pas infiltrées, ce qui est la grande majorité des cancers de l'enfant, incluant les sarcombes et les tumeurs cérébrales, on avait besoin de développer nos connaissances biologiques et développer des combinaisons d'immunothérapie, peut-être avec les antipidiouanes, mais avec un sens biologique pour soi, augmenter l'antigénécité de ces cellules tumorales et donc augmenter la réponse immunitaire puisque je rappelle qu'il n'y a pas de l'infocité dans ces cellules humoraux. Et un bon exemple qui me paraît très séduisant, c'est les parpenibiteurs en combinaison avec les immunes check point blocker, mais ce n'est pas tout à fait le sujet de ce soir. Donc voilà, je voulais juste faire une première partie assez développée pour vous dire où est-ce qu'on en est dans les cancers de l'enfant. Et maintenant, si on réfléchit à la problématique spécifique du lyphroménie, vous connaissez mieux que moi le spectre des cancers qui sont présentés les plus fréquents dans le cadre du lyphroménie. Chez l'adulte, le cancer du sein, les sarcombes, des tissus moules, les osteosarcombes, les tumeurs cérébrales et les adénocarcinomes. Chez l'enfant, beaucoup de sarcombes, osteosarcombes, sarcombes des tissus moules et puis les tumeurs cérébrales et les lecymes. Et dans ce spectre-là de tumeurs, aucune des immunothérapies que je viens de citer n'a montré son activité. Nous ne sommes pas dans les carcinomes, nous sommes dans des sarcombes, des tumeurs cérébrales et là, on n'a pas de résultats qui nous montrent un bénéfice. Ces analyses, et c'était aussi une des nos conclusions d'hier, c'est qu'il y a quand même à chaque fois 5 % de répondeurs, à peu près les immunothérapies. Certes, ce sont des carcinomes. On ne connaît pas très bien et on s'est engagé tous à mettre tous nos résultats ensemble pour mieux comprendre les patients qui ont répondu à ces immunothérapies et on ne sait rien sur le statut de P53 et la réponse à l'immunothérapie. Si on réfléchit à P53 et Lawrence l'a un peu abordé sur les tumeurs qui sont, enfin, de moins la niche précenséreuse, c'est-à-dire l'environnement qui est observé chez les patients adultes avec des hyperplasino-dulaires, des lésions préexistantes associées au cancer, il y a le concept de niche précenséreuse associé à une géogenèse particulière, à une inflammation et à des modulations du système immunitaire dans l'environnement des tumeurs P53. Qu'est-ce qu'on sait, finalement, assez peu et je pense que c'est un sujet tout à fait intéressant de travail. On sait un vieux papier que j'ai relu et qui est vraiment très joli, qui fait la preuve, finalement, le modèle de Mélanome B16, qui est un médalène très classique, et bien, très simplement, c'était il y a presque 10 ans, on a regardé la pouce tumorale dans des souris white types, c'est-à-dire des souris P53 normales et puis souris P53 mutés et, comme attendu, il y avait une progression tumorale, une cinétique tumorale plus importante dans le contexte de P53 mutés. Mais ce qui était particulier, c'est que si on prenait ces mêmes souris avec des altérations de P53, mais avec un déficit immunitaire, des souris SKID, immunodeficiantes, on observait plus cette différence de pouce. Donc, ça confirmait le concept que, certes, la mutation de P53 est importante, mais c'est aussi via la modulation de l'environnement immunitaire que la pouce tumorale se fait. Les mêmes souris, si on réinjecte dans des souris sauvages des cellules mésanchimateuses souches, trop mal, le microenvironnement P53 muté, et bien, on observe un environnement immunosuppressif qui va se créer. Autrement dit, c'est vraiment le microenvironnement et P53 qui sont pro-tumoraux. Qu'est-ce qu'on sait d'autres de P53 ? Donc, ça, c'est un peu des généralités sur des modèles murins. Qu'est-ce qu'on sait d'autres de P53 ? On sait que ça joue un rôle important dans ce qu'on appelle les TLR, des TOL-like receptors, qui sont des receptors très, très conservés dans toutes les espèces mammifères, qui sont associés à la reconnaissance des protéines qui sont secretées par différents microbes et donc, bactéries, virus, parasites, et qui vont être ce qu'on appelle le signal zéro de la réponse immunitaire. Et on sait que P53 interagit avec la formation de ces TLR avec des réponses qui sont anormales et cela dépend du statut de P53. Et donc, il serait vraiment intéressant de regarder la réponse TLR de l'immunité innée en fonction du statut de P53 et ceci n'a pas été encore bien élucidé. On a beaucoup parlé de PDL1 et là, c'est un vrai sujet de débat et on en discutait encore hier. On sait que P53, quand il est sauvage, régule négativement l'expression de PDL1. Donc, on peut penser, et c'est plutôt ce qui est dans la littérature, quand il y a un syndrome de lyfroménie, donc une perte de fonction de P53, eh bien, on peut avoir une up-régulation de PDL1 et donc une réponse aux antipédéens qui est plus importante. Je ne partagerai pas les données en train de le regarder à Gustave Roussi. Nos résultats ne sont pas tout à fait en accord avec cette hypothèse de la régulation de PDL1 sur P53 et donc, c'est encore des données qui sont très débattues. On sait certainement que P53 mutait, alter le recrutement des lymphocytes NK qui sont des lymphocytes importants dans le contrôle de l'immunité tumorale via les ligands activateurs. Et on sait enfin que le statut P53 module l'attractivité des cellules immunitaires dans les ligues tumorales. Je crois que ce matin, vous avez aussi dit qu'il y avait probablement plus de mutations et plus de lymphocytes infiltrant les tumeurs P53. Je pense qu'il n'y a qu'un seul papier qui s'est interrogé à ce sujet, qui n'est pas si ancien, qui a deux ans, et je pense que c'est vraiment intéressant de le regarder. Vous l'avez cité ce matin déjà, non ? De moléculaires cancer research, où je crois qu'il y a plus de 1 000 échantillons, qui ont été testés de cancers du sein de l'adulte et dans lequel on a regardé d'une part en immunohistochimie de façon très simple l'infiltration en lymphocytes toxiques, d'autre part des signatures plus ou moins chaudes, c'est-à-dire plus ou moins infiltrés en T, essentiellement T, en fonction de statut P53. Et ces données montraient plutôt ce que... En tout cas, on avait plutôt l'impression, c'est que P53 régulait négativement l'infiltrat des lymphocytes, des lymphocytes des tumeurs. Autrement dit, les tumeurs P53 mutés étaient moins inflammatoires que les tumeurs P53 sauvages. Je pense que ça va un peu con de ce que vous avez dit ce matin, mais c'est vraiment un joli papier qui faudra creuser. Et ça, c'est une revue qui reprend un concept très récent qui est, pour finir, avant d'ouvrir des perspectives, qui est les différents pâfois immunologiques, c'est-à-dire les mutations somatiques ou même germinales dans le modèle du Diffroménie, et bien, module l'immunité antitumorale. C'est aujourd'hui très bien compris avec la bétacaténie, et ça, c'est vraiment les voies de Wint sont très bien explorées. Je dirais que celles qui sont les mieux explorées avec Mick, pour P53, cette revue confirme ce que je viens de vous dire avec une diminution de l'infiltration NK, une diminution de l'infiltration de par les cellules inflammatoires aussi par la régulation des, ce qu'on appelle les cytokines, pro-inflammatoires, un environnement très suppressif et beaucoup de débats sur l'expression de Pidiel. Donc, est-ce que les cancers associés au Liffroménie seraient plus sensibles à l'immunothérapie? Je pense qu'on n'a aucune donnée pour le penser aujourd'hui, et donc je ne peux pas répondre à cette question. Est-ce que, grâce à l'immunothérapie, on peut ouvrir des perspectives pour prévenir le développement de cette humeur et, en particulier, moduler l'environnement des niches précansereuses, quelques pistes de discussion? Autour de l'immunothérapie, ce qui est beaucoup discuté aujourd'hui, c'est d'intervenir le plus précaussément dans des stades précoces de la maladie, d'une part, parce que je vais vous le montrer dans la diapositive qui suivra, l'environnement est moins suppressif, moins complexe immunitaire et plus facile à moduler, et l'autre part, parce qu'il a été très joliment montré qu'au fur et à mesure de l'évolution d'une tumeur, elle acquiert des mutations supplémentaires qui donnent des mutations acquises aux inhibiteurs des checkpoints immunologiques. Et un très joli papier, ce sera mon avant-dernière diapositive, j'ai fait 25 minutes, qui est la notion de cancer immunatelas, et je crois que c'est vraiment vers ça qu'il faut qu'on aille, qui est de mieux comprendre le micro-environnement tumorale par des techniques modernes d'analyse de ce micro-environnement, qu'on appelle single cell, où on prend cellules par cellules, et on caractérise ces cellules tumorales. Ce qui a très joliment montré ce papier principal, c'est que dans ces stades précoces, c'était un modèle de cancer du poumon, alors que dans les stades très tardifs, il y a un environnement très complexe, et bien c'était essentiellement les cellules miéloïdes, celles d'andréthique, monocytes, macrophages, qui étaient présentes, alors que le même tumeur des stades différents était beaucoup plus infiltré par d'autres éléments immunitaires, et ça va faire écho à l'article publié il y a quelques semaines, et dont on connaissait les détails dans le cancer de l'adulte du poumon, on a montré qu'intervenir très précocement dans ces cancers de l'adulte donnait des réponses à l'immunothérapie plus importante. Donc, la dernière diapositive, les inhibiteurs des checkpoints immunologiques sont un vrai succès dans les cancers de l'adulte, en particulier dans les carcinomes et les mélanomes, dans les cancers pédiatriques, malgré tous nos espoirs, et on va bien sûr développer des combinaisons et des stratégies plus intelligentes, efficaces, essentiellement dans les lymphomes et dans les tumeurs hyper mutées. La perte de fonction de P53 induit un environnement immunitaire qui est tolérant, régulateur. Peut-être que PDL1 est up régulé, peut-être que c'est une piste intéressante, mais je pense que ce qui manque avant tout, j'ai regardé votre modèle murin et il me semble que c'est vraiment des modèles tout à fait simples dans un premier temps pour explorer, d'une part, de mieux connaître les tumeurs liés à P53 en fonction du statut de P53 somatique ou germinale. D'autre part, d'analyser, et on a quelques données qui nous montrent que c'est sûrement intéressant, le profil microbiotique et la dysbiosse induite par la traitement, et quand on parle de chimiothérapie et de radiothérapie, on induit aussi une dysbiosse et peut-être un environnement protumoral, et puis des modèles murins de souris immunocompétentes, P53 sauvage ou muté, à qui on peut proposer différentes combinaisons d'immunothérapie pour voir si on arrive à prévenir le développement de tumeurs. Je vous remercie.