 Donc je... Excusez quelques redondances qui sont liées aux présentations précédentes et donc... Il va y avoir quelques exemples que vous avez déjà entendus. Alors, je tiens à réaffirmer que la radiothérapie, globalement, a un rapport bénéfice-risque favorable avec une... Finalement, à peu près 60% des patients qui, au cours de l'évolution de leur maladie cancéreuse, peuvent avoir de la radiothérapie dans différents buts, dans un but curatif, dans un but de conservation d'organes, parfois, ou dans un but palliatif et de soulagement des symptômes. L'apparition d'un second cancer est évidemment un problème dans le cadre du syndrome de l'ifroménie, du fait de la... Les génautoxicités de la radiothérapie, néanmoins, et on l'a déjà un petit peu dit, il y a un certain nombre de situations où on devra la conserver, parce qu'il n'y a pas forcément d'alternatives thérapeutiques. Donc c'est ce dont on va discuter au cours de cette exposé. Alors, un exemple qui a été couramment utilisé lors de ses présentations, c'est celui du cancer du sein, avec donc une radiothérapie qui est faite de façon relativement... Enfin, très fréquente. Cette radiothérapie, globalement, pas dans le contexte du l'ifroménie, mais dans le contexte de la population générale, dans de grandes études et méta-analyse, montre une diminution de risque de rechute de l'ordre de 16%, qui se traduit par une diminution de la survie spécifique, c'est-à-dire de la survie liée au cancer du sein de l'ordre de 4%. Ce bénéfice est un peu plus prononcé pour les tumeurs qui présentent des ganglions axilaire positifs lors du curage, et ça revient à peu près à un décès par cancer du sein en moins à 15 ans pour 4 récidives évitées. Donc on voit là la corrélation entre le contrôle local, puisque finalement la radiothérapie, contrairement à des traitements systémiques, la chimiotérapie ou d'autres traitements comme l'immunothérapie, les thérapies ciblées, est un traitement local essentiellement ou local régional pour traiter par exemple des adénopathies de proximité. Donc le bénéfice absolu de la radiothérapie est relativement bien démontré et on peut déterminer des populations de patientes qui en bénéficient plus ou moins pour essayer de personnaliser les traitements et ce sera évidemment le cas pour les patientes qui ont un livre béni. Donc on va en rediscuter. Alors la philosophie de la radiothérapie a évolué dans le demi-siècle précédent et c'est heureux, c'est-à-dire qu'on pourrait dire que dans les années 50, notre objectif c'était de guérir un cancer mais c'était déjà bien si on arrivait à atteindre cet objectif-là et ensuite on a essayé d'évoluer vers une guérison sans séquelles et puis ensuite on a intégré une dimension de qualité de vie et puis finalement on pourrait considérer qu'on est dans une quatrième étape où finalement on intègre aussi l'apparition de second cancer, vraiment la notion de la qualité de vie chez des longs survivants et puis aussi toute une dimension médico-économique qui dans le cadre de la proton-thérapie est une modalité de radiothérapie actuellement peu présente en France uniquement à trois endroits du fait de contraintes économiques liées à la technologie des accélérateurs de proton-thérapie finalement cette dimension-là médico-économique au niveau national intervient aussi dans la décision d'implantation de ce type de technique. Alors la radiothérapie comporte plusieurs types de particules dont les propriétés en termes de densité, d'ionisation et d'effet sont en particulier liées à leur masse et à leur charge et la particule la plus utilisée ce sont les photons donc vraiment quand on vous parle de radiothérapie 3D ou d'IMRT, tomothérapie tous ces termes-là correspondent en général à de la radiothérapie par photon on utilise aussi les électrons de façon assez conventionnelle mais moins que les photons et puis donc les protons contrairement aux photons sont des particules chargées et contrairement aux électrons sont deux mille fois en groupe plus lourdes que les électrons ce qui influent sur leur densité et d'ionisation leur capacité à créer des dommages de l'ADN qui les différencient un petit peu des autres formes mais en particulier et c'est un petit peu ça qui va ressortir de cette exposé les protons sont surtout intéressants pour leur distribution spatiale la dose se déverse de façon on va dire plus limitée parce que les protons s'arrêtent en fonction de l'énergie à une profondeur donnée et vous voyez sur le schéma là où finalement on a un surdosage relative à l'entrée si vous considérez si vous considérez la courbe rouge qui correspond à la distribution le rendement au profondeur des photons il y a une dose qui est relativement élevée peu de centimètres après la surface cutanée et puis au delà de la tumeur il y a encore de la dose alors que pour les protons on peut arriver à diminuer un petit peu la dose d'entrée et surtout à augmenter la dose au niveau de la tumeur et alors que vous voyez des pics qui sont un petit peu aigus on doit les décomposer, les étaler pour couvrir toute l'épaisseur de la tumeur et finalement derrière il n'y a plus quasiment de doses par rapport au photon alors le mécanisme principal qu'on considère pour les effets de la radiothérapie ce sont les dommages de la DNA avec une densité d'ionisation qui est plus élevée globalement des dommages qui sont plus complexes en proton-thérapie et qui sont globalement un petit peu plus difficiles à réparer dans la réparation des dommages de la DNA il y a bien sûr un rôle fondamental de la protéine P53 qui va enclencher après la détection de ces dommages un arrêt du cycle cellulaire pour pouvoir enclencher un programme de réparation et si problème n'aurait paré potentiellement un mécanisme d'apoptose ou de sénécent selon le type cellulaire dans le cas où il y a mutation du gène P53 et une anomalie de la protéine qui en découle il peut y avoir finalement une non-réparation et puis un non-arrêt pour réparer et puis des cellules qui peuvent être aberrantes l'apoptose est relativement rare dans les tumeurs si on considérait le somatique relativement rare dans les tumeurs sauvent dans les tits succins les anomalies qui sont induites peuvent enclencher finalement un arrêt un arrêt de la cellule un caractère qui devient polypoïde et qu'elle sort du cycle mais elle peut y rentrer potentiellement ultérieurement les critères de cancer radio-induit ont été décrits donc en dehors du contexte de l'ifromini, de façon plus générale donc on parle des critères de Caan qui prennent en compte le délai depuis le premier cancer et puis qui prennent en compte finalement une différence d'histologie éventuelle par rapport au cas initial et puis il y a un effet de la dose dont on a un petit peu parlé avec plutôt des doses intermédiaires à forte pour ce qui est de l'apparition de sarcomes en territoire irradié donc de l'ordre de 50 grés ou plus généralement des doses potentiellement plus faibles pour tout ce qui est carcinome et tumeur ématologique je vous l'ai dit tout à l'heure peut-être l'avantage principal des protons parce qu'on a aussi tout d'autres particules chargés qui peuvent être utilisés mais par rapport entre les protons et les photons le plus discriminant ça va être leur distribution spatiale avec la possibilité de bien maîtriser géométriquement les dommages induits par les particules pour ce qui concerne le livre Méni je vais vous rappeler juste des quelques définitions on parle globalement de radio sensibilité quand on évoque la propension qu'un individu a développé des toxicités sous l'effet des radiations ionisantes on va parler de radio susceptibilité quand il s'agit de sa propension à développer un second cancer et puis il y a aussi l'aspect radio résistance au niveau tumoral qui est lié à la réponse tumorale mais donc je n'évoquerai pas forcément aujourd'hui dans le cas et ça on l'a déjà évoqué dans le cas où le patient présente un syndrome de livre Méni effectivement compte tenu du risque de développer un second cancer dans la mesure où on a une alternative qui permet d'assurer le contrôle tumoral pour cette patiente on va essayer d'éviter la radiothérapie compte tenu de sa génotoxicité connue donc l'exemple très classique que nous avons tous utilisé c'est celui de la mastectomie avec éventuellement une reconstruction immédiate plutôt qu'une chirurgie conservatrice qui nous imposerait ensuite d'irradier le sein éventuellement de réaliser un complément focalisé sur le lit opératoire par contre il y a des cas où on ne peut pas se passer de la radiothérapie par exemple pour des tumeurs non récécables ou bien pour lesquels il n'y a pas de finalement sans faire la radiothérapie on s'expose à un risque majeur de récidive alors je vous ai montré là donc dans le cas où finalement on est obligé d'utiliser la radiothérapie donc là l'exemple est sur un cancer du sein mais ce n'est pas forcément le plus adapté dans le livre mini mais ce que vous voyez là ce sont les distributions de dose toujours en rouge les fortes doses et puis finalement on a un gradient vers des couleurs froides qui désigne finalement les doses faibles dispersées vous voyez que tout en haut nous avons l'irradiation tridimensionnelle qui est encore beaucoup pratiquée dans les cancers du sein mais également des techniques qui sont appelées radiothérapie conformationnelle par modulation d'intensité par tomothérapie ou par vémate tous ces termes là peut-être vous les avez déjà entendus et qui dispersent les faibles doses de façon assez considérable l'exemple est peut-être un petit peu caricatural on montre ce qu'on veut avec des dosimétries donc parfois il y a un biais de présentation qui là me paraît assez évident et puis la protothérapie qui permet là vous voyez de finalement pas tellement modifier le profil de dose sur la zone du sein qui doit être irradiée à une dose suffisante de l'ordre de 50° mais surtout la dispersion des doses faibles alors pourquoi la protothérapie plutôt que d'autres formes donc là ça c'est l'évolution des techniques d'irradiation alors photons ou protons vous voyez qu'il y a beaucoup de modifications si vous regardez un exemple d'un patient qu'on pourrait considérer identique et sur lequel on projette les différentes techniques la zone bleue la zone de faible dose devient de plus en plus la dose intermédiaire de là à là la dose intermédiaire diminue et puis finalement les faibles doses également ensuite grâce à l'évolution des techniques alors dans les techniques il y a à la fois la modulation du faisceau la multiplication des incidences des faisceaux et également aussi tout l'aspect de radiothérapie guidée par l'image pour assurer que le traitement est réalisé de la façon avec laquelle on l'avait planifié parce que lorsque un patient fait une radiothérapie il y a d'abord une première étape de scanner de planification de radiothérapie et puis ensuite il va avoir de l'ordre de ça dépend des contextes bien sûr mais de l'ordre de 25 séances et de façon quotidienne répétée et à chaque jour de traitement on doit s'assurer de la reproductibilité du plan tel qu'il avait été planifié donc on intègre dedans de l'imagerie donc je vous en parle parce que c'est une imagerie qui est souvent irradiante donc c'est une dimension du problème qui s'ajoute à la thérapeutique et puis vous voyez sur ce schéma que finalement en 1946 il y a déjà eu la première preuve de concept de l'utilisation des protons en radiothérapie et que finalement on l'a mise en place de façon un peu généralisée avec quelques lenteurs de finalement d'expansion que depuis assez récemment et ce pour des raisons technologiques principalement avec des centres qui auparavant étaient dans des or des hôpitaux et qui étaient réservés à des techniques à des indications très particulières et les développements technologiques qui ont aidé à améliorer la photothérapie n'ont pas tous suivi en protothérapie pendant un grand moment là vous voyez de façon très schématique des distributions de doses je pense que c'est important que vous puissiez voir ça parce que finalement ce sont les 3 premières colonnes on va dire ce sont des photons mais on multiplie donc les points d'entrée pour arriver finalement à avoir cette dose rouge qui correspond à la dose efficace souhaitée sur la tumeur et en dispersant finalement les faisceaux on arrive à éviter des couloirs de très forte dose qui peuvent être très toxiques mais c'est au prix d'une dispersion des faibles doses et puis sur la partie de droite vous voyez qu'on peut avec un an beaucoup plus réduit de faisceaux en proton avoir finalement une distribution de doses sur la tumeur qui est au milieu et qui est schématisé par la zone rouge toujours on peut avoir des doses faibles beaucoup plus beaucoup moins dispersées et les protons permettant de délivrer en peu de faisceaux une dose homogène on pourrait même n'avoir que 2 faisceaux sur ce schéma de droite le gain qu'on attend en particulier c'est surtout sur les toxicités avec la proton thérapie qui peuvent être d'ordre des toxicités usuelles et les toxicités liées dans lesquelles on peut classer le cancer secondaire alors la technique proton a évolué depuis 1946 et en particulier le mode de délivrance de la dose en fait auparavant jusqu'à finalement on va dire il y a 10 ans il y avait quasiment essentiellement des centres où finalement on interposait des accessoires dans le faisceau pour le moduler comme vous l'avez vu sur le petit schéma avec le pic étalé et ces accessoires l'interaction des protons avec ces accessoires pouvait créer des rayonnements secondaires et notamment des neutrons qui ont fait l'objet d'en générer quelques inquiétudes parce que ces neutrons ont une efficacité biologique relative qui est importante et ils sont impliqués dans la survenue de cancer secondaire les techniques de irradiation par proton ont évolué les rayages actifs faisceau par faisceau couche par couche qui permettent grâce aux évolutions de la technologie des accélérateurs ont permis de finalement se passer de ces accessoires qu'on interpose et crée des rayonnements secondaires toxiques en termes de biologiques et avec un risque de cancer secondaire qui n'est pas forcément supérieur à saluer des photons de haute énergie mais qui a inquiété quand même pour la proton-térapie alors là vous voyez un petit peu ce que je vous illustrais tout à l'heure et de façon individualisée donc la différence à gauche entre ce qu'on ferait en irradiation photon en 3D et ce qu'on faisait dans les années 60 et la différence apparaît assez net entre ce qu'on peut faire en proton et ce qu'on faisait dans les années 60 donc c'est à ce moment là que finalement les grandes indications de proton-térapie sont nées dans des situations par exemple localisées en base du crâne où on n'arrivait pas à faire un traitement sur une base du crâne parce qu'il y avait le tronc cérébral derrière dans les toxicités sont limitantes et on devait délivrer par exemple 60° à la tumeur avec le tronc cérébral qui ne pouvait prendre que 55 grés donc là on était de facto limité avec la 3D et par contre la proton-térapie permettait de limiter la dose au tronc cérébral tout en délivrant une dose suffisante à la tumeur la variante d'aujourd'hui c'est ce qu'on fait beaucoup même chez les enfants malgré toutes les controverses sur les doses faibles donc une technique en EMRT-Photon versus une technique en proton où les doses faibles sont très diminuées alors globalement ce qu'on peut dire c'est qu'il y a une meilleure conformation de la dose par rapport à de la 3D c'est la même chose mais avec des exemples moins schématiques et puis il y a moins de doses faibles et vous voyez là un cas de médulo-blastome donc à gauche l'irradiation par proton au milieu l'irradiation en EMRT-Photon et puis la différence entre les deux avec cette zone verte qui correspond vraiment à l'excès de dose ce qu'on aimerait éviter et qui finalement ne contribue pas au contrôle tumorale qui est simplement de la dose volontaire de la même façon dans les tumeurs des sinus par exemple vous voyez en haut toute cette zone en bleu dans la 3ème image qui est de la dose en excès des photons par rapport au proton et puis pareil pour un sarcombe de la liliac en tomothérapie versus proton-thérapie alors ce qui nous manque peut-être pour évaluer le risque de cancer secondaire ce sont des cohorts prospectives et il y a donc des techniques de modélisation ou avec des limites qui on doit vraiment prendre en compte dans les mêmes conditions les mêmes conditions de dose les mêmes conditions expérimentales pour pouvoir modéliser et comparer réellement et là vous voyez qu'en technique passive de proton-thérapie on diminue significativement le risque de cancer secondaire selon la modélisation globalement dans les tumeurs de les syndromes de l'ifroménie on aurait tendance à utiliser la proton-thérapie dès qu'on le peut il y a cependant quelques obstacles encore au jour d'aujourd'hui notamment l'accessibilité et puis aussi des défis techniques liés au mouvement des avancées que j'ai montrées en photon et qui ne sont peut-être pas toujours aussi performantes en proton du fait de finalement de l'extériorisation des centres pendant un très long moment et puis des spécificités physiques je termine donc on pourrait considérer que les patients radiosensibles et en particulier les l'ifroménie sont relèves de la proton-thérapie vous voyez ici un petit peu l'environnement de traitement il y a plusieurs centres en France Centre-Baclet-Sacran il y en a un Nice et un Orsay je vous ai dit tout à l'heure on peut limiter les faibles doses par contre on a encore des techniques d'imagerie en cours de traitement pour assurer le repositionnement précis du patient de la reproductibilité du traitement par rapport à la planification et ça aussi est une voie de développement avec du scanner proton ou des IRM embarquées avec les machines protons mais là on est dans des horizons un peu plus lointains voilà en conclusion donc on pourrait dire que si on doit faire une irradiation probablement ce serait mieux de faire une proton-thérapie alors may should on ne pourra pas le dire vu l'accessibilité aux machines protons on ne peut pas imposer quelque chose qui est finalement limiter d'accès et puis on pourrait théoriquement tout traiter mais il y a une phase d'apprentissage qui est un petit peu à refaire pour certains aspects de cette forme de radiothérapie il y a des RCP donc des réunions de concertation pluridisciplinaire qui là pour le coup ne réunissent pas plusieurs pathologies d'organes mais une équipe multidisciplinaire avec les radiothérapieutes, les physiciens, les dosimétrices ne manipent pour non seulement évaluer la pertinence de l'indication clinique mais également la faisabilité technique et physique de ce traitement et donc les trois centres protons dans leur RCP mais il y a une communication entre les trois centres dans des contextes d'urgence pour finalement assurer une prise en charge rapide si nécessaire des patients. Je vous remercie.