 Donc, je vais juste essayer d'apporter un peu d'éléments sur ces formes. Effectivement, la majorité des hyper sensibles, la vitamine D, sont transitoires et précoces, mais on a maintenant un peu plus de notions et d'éléments sur des formes qui durent tout au long de la vie. Alors, j'espère juste que tout est visible. Donc, ça, c'était juste un schéma que tout le monde connaît bien. En général, c'est avec ça que je commence le topo qui est tiré des pas à pas en pédiatrie de cette partie qui avait été rédigée par Agnénart sur les hyper sensibilités de la vitamine D qu'on va retrouver dans les hypercalciamides de l'enfant avec le premier paramètre d'intérêt pour essayer de caractériser ces hypercalciamides, c'est la paratormone, et qui, dans le cas des hyper sensibilités de la vitamine D, va être adaptée dans les valeurs basses de la normale ou franchement diminuées, surtout quand les calciamides sont élevées. Et donc, les hyper sensibilités à la vitamine D en 2021, finalement, ça va être un phenotype et pas une maladie, ça va être un élément de phenotype qu'on va trouver dans différentes maladies avec plusieurs causes possibles, transitoires ou qui durent, et donc qui vont constituer un ensemble d'éléments qui vont être liés aux conséquences pathologiques d'une prise de vitamine D à dose adaptée. Ce n'est pas un surdose âge, c'est des doses qui sont normales, mais c'est un organisme qui régime mal à ces doses qui sont normales. Et donc, les hypothèses qui avaient été initialement évoquées étaient soit un défaut de régulation du métier de la vitamine D, et on va voir qu'on a un peu maintenant des éléments dans ce sens, soit une hyperactivité du récepteur de la vitamine D, une espèce d'hyper réponse hormonale, et là, on commence à avoir des éléments aussi. Donc, comme on l'a dit, dans la majorité des cas, heureusement, c'est quelque chose de transitoire, qu'on va trouver en particulier en période néonatal et chez des enfants les prématurés, mais dans une minorité de cas, ça va être durable jusqu'à l'âge adulte. On va même voir réapparaître ces phenotypes chez le sujet âgé qu'on recommence à supplémenter, parce que les adultes prennent moins de supplémentation sauf quand ils arrivent au 3ème âge. Et donc, il va être important d'essayer de séparer le grain de livret et de repérer les patients chez qui, effectivement, il va pas falloir remettre des vitamines. La prise en change de ces patients, je reviens pas dessus. Au départ, c'est essentiellement une prise en change qui est symptomatique, avec, effectivement, éventuellement des thérapeutiques complémentaires qui sont soit spécifiques de l'hypercalcemie, dans certains cas, il y a des lysosonettes qui peuvent être utilisées. Et puis, des thérapeutiques un peu plus spécifiques comme le fluco ou le ketoconazole dont on a parlé, et je parlerai enfin de topo, peut-être, d'une thérapeutique relevante qui viera le jour dans les années à venir. Bien évidemment, les mesures de base, c'est l'édiction de la supplémentation, donc l'arrêt de toute apport en victimité, au moins transitoirement. Et puis, on associe habituellement la protection solaire, même si on sait que finalement, c'est pas forcément la protection solaire, surtout dans nos résions qui va changer vraiment la d'eux. Donc l'objectif du topo, en tout cas ce que je m'étais fixé, c'était pour vous d'être capable de citer les principaux gènes qui sont associés actuellement au fénétique d'hypercalciabilité à la vitamine D et de pouvoir repérer chez vos patients les éléments qui vont devoir se faire penser à ces formes, on va dire chroniques. Et donc, pour le plan du topo, on va partir de la maladie principale de l'incept, qui est le déficit en vitamine D-24 hydropilase. Et puis, on élargira un peu au transport de fossettes et on va partir par la foite génétique et la foite d'exploration spécialisée qui sont développées ces dernières années avec le dosage de métabolie spécialisée de la vitamine D. Comme on a vu ce matin, il y a plein de formes de vitamine D différentes, il y a plein d'analogues différentes, qu'ils soient naturels ou synthétiques et donc finalement, on est capable maintenant de donner autre chose que la 25 et la 125 et ça va pouvoir avoir un intérêt en pratique clinique. Donc la première maladie dont je vais parler, c'est une maladie découverte assez récente, ça a une dizaine d'années à peine. Donc la publication principale, c'est celle d'une équipe allemande de Munich et donc ce sont les mutations du GEN-CYB-24A1 qui est représentée ici. Je vais essayer de prendre une pointeur ici et qui est en fait le GEN qui va coder la 24 hydropilase. Donc si on reprend la vitamine D apportée par l'alimentation ou synthétisé au niveau de la peau, activée en deux étapes pour faire la 25 et la 25, 125 au HD. C'est cette 125 qui agit sur le métabolisme principalement, c'est la plus active, avec les étés sur laquelle s'est mis la phosphatémie et le rétro contrôle sur l'apparateur mode. Et puis le GEN le plus important, c'est-à-dire le GEN le plus activé par la vitamine D, c'est CYB-24 qui lui code, dans une petite dégrade, la 25 et la 25, pour l'empêcher d'agir et empêcher son accumulation toxique. Effectivement, il y a un branchement avec le métabolisme du Chosfatt dont je vais plus tard parler tout à l'heure. Et donc qu'est-ce qu'ils ont publié, cette équipe allemande ? Ils ont publié dans deux groupes d'enfants, un groupe d'enfants avec ce qu'on appelle une hypercalcemia fantilibiopathique qui n'est pas un terme très intéressant c'est des maladies qui s'expriment chez les adultes. Et puis un groupe d'enfants chez qui on avait suspecté des intoxications en la vitamine, donc ils avaient tous des hypercalcemies symptomatiques avec un effet sur la croissance, une polylérie, on peut tous une hypotholie presque, l'anéphrocalcinose qui était présente chez tous ces enfants également. Et donc quand on regarde leur ville ambiologique, ils avaient tous présenté des épisodes des hypercalcemies sévères avec une pth supprimée adaptée donc la pth est baisse bien en réponse à cette élevation de la calcemie donc c'est pas l'apparat tiroïde le problème. Et puis au décours de cet épisode des calcemies qui sont soit sur la valeur seuil supérieur, soit normal. Par contre chez ces enfants on a toujours une pth qui reste basse donc peut-être pour ce dernier qui est ici et c'est probablement ça le meilleur marqueur je vais le redire pendant tout le topo de ces formes chroniques d'hypersensibilité à la vitamine D avec lequel il va falloir faire attention et ce même si la calcemie est normale. La calciurie elle est fluctuante donc là c'est un graphe issu de la publication la calciurie elle est fluctuante, elle est tanto élevée dans la majorité des cas, tanto complètement normal et si on regarde la calcemie elle va fluctuer sur la valeur supérieure. La pth qui est représentée par cette courbe en bas on voit bien que c'est la seule qui reste tout le temps basse, tout le temps anormalement basse. On n'est pas censé avoir une pth à faire de revaleurs et limites quand tout va bien. Si on regarde les dosages de vitamine D maintenant et bien dans le groupe on suspectait une hypercalcemie infantile diopathique ou bien les concentrations étaient normales donc ça répondait bien au Twitter de mal répondre à une quantité normale de vitamine D. Et si on regarde le groupe intoxication forcément on suspectait une intoxication les concentrations en aigu elles étaient très élevées sinon on n'aurait pas suspecté de diagnostic. Quand on regarde les patients qui ont les 125 bas la 125 elle est normale ici en quatre et en vert quel que soit le patient, quel que soit l'état elle est rarement augmentée donc finalement c'est pas forcément un critère très intéressant parce qu'il faut savoir que tous ces patients ont une mutation et donc ils sont tous une maladie génétique donc on voit que le phénotype il peut ressembler à une hyper sensibilité classique sauf aux décours où on garde un seul critère pathologique un seul critère qui doit attirer l'œil c'est la pth basse. Comme on n'avait pas forcément de moyens de distinguer de comparer à la population on avait fait un autre travail on avait repris tous les patients qu'on avait su suspecter on avait repris les données et on avait essayé de voir si on trouvait des différences dans le phénotype biologique des patients sans mutation c'est le groupe A avec une mutation biaillelique puisque c'est une maladie auto-émicrécessive, il faut une mutation sur chaque allele pour être malade ça c'est le groupe B et les patients étaient resigotes et on avait aussi ajouté à notre comparaison les parents de ce groupe B qui n'ont qu'une seule mutation et qui n'ont pas de problème d'hyper-calcémie et cela c'est le groupe B donc si on regarde la calcémie ils ont tous des calcémiques élevés il n'y a pas de différence significative entre les 3 groupes de malades bien sûr il y a une différence avec les apparentés qui ne sont pas malades c'est logique et on a la même chose avec la pth qui est normale chez les apparentés 5 et qui est basse quel que soit le groupe de malades là un 25 c'est un peu le bazar elle est limite plus haute chez ceux pour pas de mutations que chez ceux qui en ont eu et puis elle est particulièrement élevée chez les hétérosités donc au final ces 3 critères-là ils ne permettent pas de vraiment suspecter qu'il va avoir une mutation ou l'intérêt de développer des nouveaux biomarkers spécifiques de cette maladie les petits-ins de la maladie 24-hérosilase et pour ça on s'est intéressé par le premier produit de dégradation de la vitamine D donc pour commencer la vitamine D125 elle va commencer à être dégradée en provisant de la 1-24-25 mais cette 1-24-25 elle est en quantité qui est extrêmement faible et puis elle est moins stable parce qu'elle est moins liposoluble que les autres molécules et du coup elle est extrêmement difficile à doser donc finalement on s'est rabattu sur la 24-25 qui elle est en quantité beaucoup plus importante et qui arrive de la dégradation de la 25 OHG et donc ce qu'on fait c'est qu'on fait un dosage substrat sur produit donc on dose la 25 sur la 24-25 et on calcule un ratio si on a un blocage enzymatique en théorie on augmente la quantité de substrat et on diminue la quantité de produit donc le ratio augmente et donc ça c'est ce qui a été fait dans différents groupes de patients c'était un travail qui avait été présenté dans un congrès sur la vitalité par notre collègue canadien Martin Kaufman et donc on montrait chez des patients 100 mutations que la concentration de 24-25 elle va les proportionnelles à la concentration de 25 OHG et donc on a à peu près une droite si maintenant on dose la 24-25 chez les patients qui ont une mutation biallélique de 6-24 constamment effondrées quelle que soit la quantité de 25 OHG si on regarde les patients 100 mutations ou avec une mutation et bien ils produisent de la 24-25 et donc le ratio est normal ce qu'on a publié dans notre cohort vous voyez qu'ici alors vous voulez les deux premières graves c'est la 25 et la 24-25 on voit déjà des différences mais plus intéressant on fait le ratio des deux et on voit ici que le ratio il sort extrêmement relativement par rapport aux autres donc on a vraiment un marqueur qui signe la maladie la seule exception c'est que il faut se méfier chez les patients insuffisants-rénaux donc ça c'était 10 patients insuffisants-rénaux terminal adultes qu'on avait pris dans la serothèque de l'hôpital et on voit qu'ils ont un ratio qui est artificiellement augmenté et ça c'est principalement parce que si 24 il est exprimé par le rein et bien on produit plus de 24-25 d'hydroxyvitamin D non plus mais autrement chez l'ensemble des patients qui ont une fonction rénal normale c'est un marqueur d'intérêt l'autre souci c'est forcément chez les patients qui sont très carencés en 25 au HD quand on est très carencés en substrat ce ne permet pas d'en dégrader donc à quoi ça peut servir en pratique clinique et bien là je vous avais illustré par deux cas cliniques deux patients, une de six mois, une de un an avec un type d'hyper sensibilité à la vitamine D donc dans les deux cas une hypercalcémie avec une pth basse des deux âges de vitamine D 25 et un 25 qui sont pas très... on a vu c'est pas très sensible, c'est pas très intéressant donc je vous laisse vous faire votre idée sur laquelle va avoir la maladie et laquelle ne va pas la voir ou s'il est de long et donc quand on fait le séquençage et bien on trouve des variations donc on trouve une variation chez la patiente A qui est une patiente de nante et on va trouver deux variations chez une patiente qui est également un nant et donc là parfois on est un peu embêté en génétique quand on trouve des variations rares on sait pas forcément dire si c'est des mutations ou si c'est juste des polymorphismes si c'est bénin, si c'est vraiment pathogène et donc on faite un peu de la différence cette variation le signe 409 serine c'est une mutation récurrente ça on le sait et les deux autres mutations bah on savait pas trop ce que c'était et donc l'intérêt c'est que chez ces patientes on fait le ratio il est anormal chez la première patiente tout est cohérent elle a bien un déficit et la deuxième patiente a un ratio qui est normal et donc en fait ce sont des polymorphismes et elle n'a pas cette maladie que je ne sais pas ce que c'est d'ailleurs Autre illustration cette fois-ci pour vous montrer en plus qu'on sort de la pédiatrice c'est un homme qui a une trentaine bannée et qui a une léphrocalcineuse qui a été découverte au décours d'un épisode d'hypercalcémie aigu comme c'est un adulte on a pensé en premier au cancer et donc il a un bilan onco qui est normal donc il recherche d'hypercalcémie paraléoplasique qui est négative en particulier mais quand on reprend l'interrogatoire de l'europolytypsique depuis de très nombreuses années et donc quand on fait son bilan fossile calcique même à distance de l'épisode d'hypercalcémie il garde une calcémie à la limite supérieure et il garde surtout une pth qui est basse je vais revenir sur le dosage de la 24-25 et donc quand on fait l'étude génétique chez ce patient on trouve une mutation hétérosigote classique, récurrente et on se dit que quand même il y a un fénotype qui colle bien alors on fait le dosage du ratio et il revient très augmenté à 172 donc là le généticien il se tape sur les doigts et il se dit qu'il a loupé quelque chose et en reprenant les données de séquence effectivement il y a une deuxième mutation qui est un peu plus difficile à voir et qu'on a identifié et donc ce patient il est bien hétérosigote composite et il est bien malade il a bien de notation ça vous aide vous à poser le diagnostic c'est sûr qu'on n'a pas mal fait notre travail donc finalement quand je vous présente ça vous allez me dire que l'analyse génétique elle sert plus à rien puisque la biochimie suffit alors oui et non parce qu'il y a d'autres causes d'hypersensibilité à la vitamine D d'origine génétique qui ont été identifiées et notamment au niveau du transport rénal du chose faite donc c'est la publication de la même équipe qui date 2016 cette fois-ci et donc je vous ai dit qu'il y avait un branchement entre metabolism de la vitamine D et régulation du chose faite et ça c'est par rapport à cette hormone qu'on appelle le FGF23 qui est sécrétée par l'ostéocyte pour réguler la phosphate amie et donc le principal régulateur du FGF23 c'est le phosphate mais il est aussi régulé par la 125 et il va lui-même réguler la 125 donc quand la 125 monte le FGF23 monte et réciproquement et donc ce qui a été identifié c'est que des mutations pertes de fonction du GEN SLC-341 qui codent un transporteur de phosphate qui permet la réabsorption tubulaire au niveau du tubule proximel comme on a vu ce matin quand il y a une mutation perte de fonction de ce GEN on a une fuite chronique de phosphate au niveau urinaire qui se fait qu'on va avoir une baisse du FGF23 et donc on lève une inhibition sur la production de vitamines d'éactivés et donc on va avoir tendance à produire trop de vitamines d'éactivés donc c'est ce qui est montré chez ces patients qui ont un phénométype qui ressemble tout à fait au phénométype des patients CYB24 c'est la même équipe donc c'est à peu près le même tableau avec les conséquences cliniques la néfro-calcinose l'impact sur la croissance la déshydratation, l'hypercalcierie des hypercalcémies aiguës relativement sévères à un mois tu sais quand même, à 3 et puis au décours des calcémies qui sont soit la limite supérieure soit tout à fait normal des pth qui sont plutôt basses en tout cas qui sont adaptés aux calcémies et puis des phosphate-hémies qui sont basses à un critère de recrutement dans cet étude tous ces patients-là ils avaient des mutations également je ne vous fais pas l'analyse de la 25H et de la 125H mais en gros c'est le même topo nous ce qu'on a repris c'est qu'on a identifié un peu plus des dizaines de patients dans le laboratoire qui ont ces variations-là et donc quand on prend le suivi long étudial on voit qu'effectivement la calcémie elle a tendance à baisser au concrutant et parfois il faut normaliser franchement le patient 5 là il a 4 franchement normal et là encore le meilleur critère qu'on a c'est cette pth qui reste basse donc un des éléments vraiment important c'est quand on a un enfant qui a une hiper-sensibilité de la vitamité si on veut savoir s'il a une forme chronique qui s'est vraiment amélioré le vrai truc à regarder c'est la pth si elle reste basse il y a Anguille-Souroch quant à la phosphate-hémie on la reprise et la phosphate-hémie elle fluctue énormément voire elle rejoint l'intervalle normale normal bas ça veut dire que dans les mutations de ce gène-là on n'a pas forcément une hiperphosphatélie biologique on peut avoir des phosphate-hémies d'unit basse voire plutôt normal un élément qui a attiré notre attention dans cette courte c'est la présence de rien hyper-hypéricogène en période anténatale et qui signe un autre sens dans un contexte d'hypersensibilité une atteinte de SLC-34A1 donc ça c'est des images que je vous remontrerai dans la partie chia-clinique qui vient d'un patient canet vous voyez que chez ce patient on avait de l'écographie du 2ème trimestre des reins hyper-hypéricogènes c'est bien contrôlé ici recontrôlé à 33 semaines d'améliorer et puis avec des reins un peu hyper-hypéricogènes et une léthiasis le petit frère a la même chose donc il y avait aussi des reins hyper-hypéricogènes et puis on a eu un autre dossier d'hyper-hypéricogène au 1er trimestre de la grossesse et pareil qui s'est manifesté avec une hypersensibilité à l'hyper-hypéricogène dans la première année il existe également un autre transporteur de phosphate qui s'appelle SLC-34A3 et on identifie également des mutations dans ce gène, dans des contextes d'hypersensibilité à l'hyper-hypéricogène dans le laboratoire, ce qui fait qu'actuellement on propose la liste des 3 gènes en cas de suspicion de forme génétique d'hyper-hypéricogène donc on a essayé de comparer les phenotypes liés à ces 3 gènes et ce qui ressort, si on regarde la calcémie c'est qu'on a l'impression que la calcémie sont quand même plutôt normales et que c'est plutôt des hypercalciuries APTH basse chez les patients avec mutation SLC-34A3 par rapport aux deux autres phenotypes en sachant qu'on a quand même des enfances qui sont rapportées des hypercalcémies modérées initialement et puis l'autre surprise la pth est peut-être un peu plus élevée chez les patients mais par contre la reste basse là on est sur 15 nanogrammes c'est en général le seuil bas et puis la surprise qu'on a eu en reprenant nos datas c'est qu'on a des patients avec mutation de transport de fossettes qui ont des fossettes épidémies normales et on a des patients avec mutation SLC-24 qui ont des fossettes épidémies basse donc c'est vraiment des faux amis et des phénocopies donc il ne faut pas se dire qu'il n'y a pas d'hypophosphatémie c'est simple que ça le vrai critère c'est vraiment la pth basse et puis maintenant pour aller plus loin c'est vraiment les choses qui viennent juste de sortir c'est toujours dans le cadre de notre collaboration avec les Canadiens on a élargi un peu l'étude des métauides de la vitamine D plus large que la 24-25 la 25 et la 25 il faut savoir que Cyp24 va métaboliser à la fois la vitamine D 25 OH et la 1-25 OH selon deux voies de dégradation C23 ou C24 selon la position du premier carbone qui va être modifié là et donc va produire tout un tas de métabolites donc on va pas retenir les noms c'est juste que je vous ai encadré ceux qui ont été étudiés dans cet article et donc en une seule chromatose en recherche c'est le processus qui est long et qui est un peu compliqué à faire en dégustique mais ce n'est pas actuellement en dégustique ils ont étudié 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 métabolites d'un coup donc quand ils font ça on retrouve des choses tout à fait intéressantes quand on passe des patients avec des intoxications à la vitamine D on va trouver des concentrations élevées de 25 OH jusque la rien de nouveau et puis des concentrations élevées des produits de dégradation et donc on va avoir des ratios 25 OH sur 24-25 qui sont normaux parce que c'est des enfants qui sont capables d'éliminer la vitamine D qui est en excès même si ils ont besoin de temps pour le faire avec mutations cibles 24 on va trouver des concentrations élevées des métabolites actifs 25 et 25 des concentrations effondrées de métabolites inactifs puisque c'est normal on n'arrive pas à les produire et du coup on a un ratio qui est élevé et donc ça signifie vraiment mutation cibles 24 chez les patients avec défauts de transporter Rénal de phosphate on va avoir des concentrations élevées de 25 le métabolite actif puisqu'on doit avoir un excès production de métabolites actifs et tout le reste ce sera normal et la chose la plus intéressante c'est qu'ils ont identifié chez un certain nombre de patients et y compris chez des patients Williams-Beren des faits de type tout à fait particuliers où on a une 125 donc une forme actif qui est passe et malgré ça on a des produits de dégradation qui sont élevés comme je vous le disais en début de topo cibles 24 c'est le gêne qui est le plus facilement induit par la vitamine donc ce fait notre type-là fait suspecter une hypersensibilité du récepteur et donc d'une certaine manière des gênes qui seraient trop facilement transcrits, trop facilement excité mais suite à la prise de vitamine et donc dans un mécanisme d'hypersensibilité il y avait un autre profil qui a été identifié dans cette question sur laquelle je vais pas revenir parce que c'est un peu plus compliqué mais c'est aussi cohérent avec un excès de production donc là pour le moment avec ce profil là on a potentiellement des éléments pour dire qu'on a peut-être un mécanisme de suractivation du récepteur de sur réponse hormonale mais on n'est pas encore capable de l'expliquer sur le plan génétique ou sur le plan physiothéologique pour le moment on le sert mais on ne l'explique pas donc voilà les éléments je voulais vous apporter sur l'hypersensibilité le fait notre type qu'on connaît et surtout insister sur le rôle de la pth puisque c'est vraiment elle le marqueur maître pour détecter les patients chez qui on va pouvoir suspecter une forme génétique chronique et ce j'ai qui on va se rassurer donc on parlait de comment managé les patients qui ont présenté des hypersensibilités à la vitamine d pour moi c'est vraiment de recontrôler à distance de l'épisode élu le bilan phosphocalcite incluant la pth en se disant que si la calcémie elle reste la limite supérieure bien sûr on va être pensé à une forme chronique mais si la calcémie reste normale mais que la pth reste très basse attention et là chez ces patients là peut-être pas reprendre la vitamine la vitamine d tout de suite attendre de voir si la pth remonte et si elle remonte seulement s'autoriser à réintroduire la vitamine d en sachant que si la réintroduction de vitamine d et par la pth s'effondre à nouveau alors qu'on a mis qu'une seule goutte par jour je pense qu'il faut pas jouer le ratio donc j'ai enlevé ma diabe parce que je l'ai mis dans ma diaclée clinique je crois le ratio pour le moment à ma connaissance il est fait que à camp donc on fait un gros cocorico on a le seul laboratoire de biochimie de France qui propose cette analyse qui coûte une 60 euros qui a fait une fois par mois pour le moment et qui passera à deux fois par mois à mon sens au moindre doute ça coûte pas si cher que ça à faire et si c'est normal vous êtes tranquille au moins sur cible 24 ce qui est quand même déjà assez rassurant si quand vous voyez votre enfant pour cette hypersensibilité à la vitamine d c'est bien précisé à l'interrogatoire ou bien revoir avec les collègues obstétriciens s'il y avait des reins hyper écogènes en prénatal s'il y avait des reins hyper écogènes en prénatal moi je dégaine tout de suite le séquençage pour chercher les mutations de sl780 c'est rare mais en tout cas c'est un truc qui peut vous rapporter donc pour moi c'est surtout le suivi d'abord la pth et en fonction la 24-25 et la génétique de toute façon on est toujours d'accord pour vous la faire et pour discuter avec vous des dossiers pour savoir s'il y a un intérêt à analyser ma dernière dia c'est juste parce que c'est un projet sur lequel on est au niveau du centre de référence ce qui est vraiment intéressant c'est les thérapeutiques innovantes qui sont actuellement évaluées en préclinique sur le modèle souris notamment et on a un projet pour le tester sur des fibroblasts de patients avec mutations c'est l'utilisation d'un analog synthétique de la vitamine D qu'on appelle le ZK donc ça ressemble à de la vitamine D c'est juste que ça a une chaîne latérale qui est plus longue et qui est modifiée par rapport à la vitamine D naturelle et donc cette molécule elle va avoir des propriétés antagonistes c'est à dire qu'elle va allier le récepteur de la vitamine D mais elle va pas déclencher les effets d'avale il y a quelques petits graphes qui sont des expériences faites chez la souris et en fait quand on traite la souris avec de la 125 OHG sur cette barre orange par exemple à laquelle c'est mi-monte et quand on la traite quand on la traite avec de la vitamine D 125 plus du ZK on voit qu'on annule cet effet et de la même façon ici c'était sur du modèle RA je crois annuler les effets hyper-calcimulants de la 125 en utilisant le ZK donc peut-être qu'un jour si on prouve que ça marche et que c'est pas toxique chez l'homme les patients de ce type là on aura en plus une thérapeutique spécifique pour pouvoir aider à passer les KPU voire même peut-être à prendre en chronique donc voilà je remercie vraiment tous les gens qui nous aident depuis de nombreuses années pour travailler avec le problématique là aussi bien au niveau du centre de référence tous les prescripteurs mes collègues en génétique et en biochimie ECHU de camp et puis nos collaborateurs canadiens avec qui on continue d'essayer de disséquer les mécanismes de ces notifs