 Bonjour à tous. Alors je voudrais tout d'abord remercier bien entendu les organisateurs de Saint-Sposium, et particulièrement le professeur Freibourg pour m'avoir invité à vous parler de la problématique de l'estimation des pénétrances. Alors je m'excuse par avance auprès notamment des patients et de leur famille sur un petit peu la technicité de mon topo, mais la bonne nouvelle, c'est que les diapos sont en français. J'avais projeté de les traduire hier soir et le Tiponche, le Riesling et le Bordeaux, proposé par Thierry, ont eu raison de la bonne volonté. Les diapos seront donc en français. Donc pour ceux qui ne sont pas très aguerris sur la notion de pénétrance, une petite introduction, c'est bien évidemment la vue essentielle d'estimer les risques de cancer associés aux mutations du GNP53. D'une part, pour le Conseil Génétique des patients et de leur famille, la première question qui nous est posée quand on annonce un résultat de mutation en GNP53, c'est, docteur, qu'est-ce que je risque ? Donc c'est important de donner des informations fiables aux patients et leurs familles. Et puis on peut pas envisager, d'élaborer ou d'évaluer, d'adapter des protocoles de prise en charge sans une connaissance précise de ces pénétrances. Il va s'agir évidemment de recommander des stratégies de prévention optimale et d'harmoniser les pratiques entre les différents acteurs. Alors on peut donner des risques relatifs qui permettent, en quelque sorte, de comparer les risques des personnes concernées par le syndrome de l'ifroménie avec les risques de la population générale. Mais pour les stratégies de prévention, il est bien entendu essentiel de connaître les risques absolus. Et c'est là où on parle de pénétrance. C'est la probabilité de développer un cancer sachant qu'on est une porteur d'une mutation du GNP53. Et ces pénétrances, elles varient en fonction de l'âge, donc elles sont données en fonction de l'âge. Le plus souvent, c'est un risque cumulé à un âge donné. La pénétrance a 51,70 ans qui est calculée depuis la naissance. On peut aussi s'intéresser, ça, c'est important pour les protocoles de prise en charge des risques cumulés sur 10 ans ou le risque annuel par tranche d'âge. Alors pour ceux qui n'ont pas vraiment l'habitude de jongler avec les pénétrances, je voudrais juste préciser une chose et aussi pour les patients, parce que quand on donne des chiffres très élevés de pénétrance à 70 ans sans autre précision, c'est qu'on calcule cette pénétrance entre 0 et 70 ans depuis la naissance. Et si on n'est pas en début de vie, mais qu'on a déjà un certain âge, cette pénétrance, elle est plus valable. Il faut tenir compte de l'âge qu'on a au moment où on donne la pénétrance. C'est en quelque sorte la probabilité conditionnée par le fait qu'on est un dème à un certain âge. Et vous voyez que sur les courbes représentées ici, la pénétrance à 70 ans, eh bien, oh là, mon Dieu, elle va être beaucoup plus élevée si on est âgée de 40 ans que si on a déjà atteint 60 ans. Donc méfiance, les pénétrances, c'est pour tout de l'ébut de la vie et elle diminue quand on devient plus âgée. Alors dans le syndrome de l'yphromonie, mais d'ailleurs dans beaucoup de syndromes, on est confronté à un nombre de difficultés pour estimer, pour évaluer ces pénétrances. C'est un syndrome rare. Donc forcément, on a des faibles échantillons. On peut être confronté au problème de manque de puissance. On l'a vu avec les exposés précédents. Le risque de tumeur, il n'est pas unique. C'est par un seul cancer, mais plusieurs localisations cancéreuses qui sont multiples, donc il faut estimer de nombreux paramètres. On est confronté au phénomène de sélection des familles. Pierre Rénaud vous l'a bien dit, puis Thierry aussi. Les familles, et quand on fait des études rétrospectives, des études familiales, c'est des données qu'il faut prendre en compte. Les familles, on les a identifiées à partir de critères diagnostiques multiples complexes, des critères familiaux, des critères d'âge, des critères de type tumoraux. Et forcément, on va être confronté à un problème de recensement de ces familles et du biais de recensement qui va être difficile à prendre en compte. Il ne faut jamais perdre à l'esprit qu'on peut surestimer, que les études ont pu publier dans la littérature, ont pu surestimer ces risques. Il y a aussi le problème de nombreuses corrélations, phénotypes, génotypes, l'existence de facteurs modificateurs génétiques et environnementaux, et on l'a vu responsable d'une hétérogénéité des pénétrons majeurs, selon le type de mutation, selon l'histoire familiale, voire d'autres facteurs. Et ça, ça complexifie encore les choses pour pouvoir estimer de façon fiable ces pénétrons. Un petit focus sur les problèmes de sélection des familles, parce que je pense que c'est important pour interpréter les différentes études publiées. Première conséquence de cette sélection des familles, on est confronté au problème de biais et de recensement, ce qui veut dire qu'on va souvent sélectionner des familles sur des multiples cas de cancers. Donc on va forcer artificiellement le nombre de cas de cancers dans les échantillons qu'on étudie, et on a donc une surreprésentation de ces cas de cancers. Et si on utilise des approches rétrospectives, on se base sur les familles à un instant T, on inclut dans les estimations de pénétrance des cas, on va dire prévalents de cancers, donc qui étaient présents au moment du recrutement, et on a inévitablement un problème de biais et de recensement qui se produit si on n'a pas apporté une correction lors de l'analyse statistique. Alors, on peut faire un parallèle avec le syndrome de Lynch et les critères d'Amsterdam qui sont également très stringents, un petit peu comme dans le syndrome de Lyft-Roménie. Il y avait eu des études de simulation réalisées par l'équipe de Catherine Monaithier et Jean-Marc Carayolle qui avaient montré que si on ne prenait pas en compte le biais de recensement, le recensement des familles, on avait une surestimation des risques, et le risque de cancer coloréital pouvait être le double, donc un faux risque, le double du risque réel. Donc, c'est probablement un petit peu la même chose dans le syndrome de Lyft-Roménie. Il faut donc rester très prudent sur les estimations de risques. L'autre conséquence du phénomène de sélection des familles, c'est qu'on va s'adresser vraiment à une population d'études très spécifiques. On l'a vu, il y a une hétérogénétie des pénétrances, donc les risques, les pénétrances sont différentes selon le type de population. Et évidemment, on l'a vu dans les présentations précédentes, des familles qui ont été sélectionnées sur des critères extrêmement stringents par rapport à des familles qui ont été recrutées via des cas de cancer testés en population générale par des pannelles, il n'y a pas les mêmes risques, et on ne peut pas extrapoler comme ça, d'une population à une autre les mêmes données. Il ne faut pas perdre de vue la population source, où on a extrême noté chantillon, qu'on a analysé pour estimer les pénétrances, et ces estimations de pénétrances ne sont valides que pour la population source. Il y aura inévitablement un biais si on ne extrapole à d'autres populations, où les pénétrances sont différentes. Et ça, c'est un biais qu'on ne peut pas forcément corriger par les méthodes statistiques, mais qu'on peut prendre en compte en distinguant différents types de populations d'études. Alors, oui, je suis désolée, on ne voit peut-être pas grand chose, mais le professeur Douglas Easton, dans sa publication du New England en 2015, c'était basé sur le cancer du sein, et pas forcément spécifique au syndrome de l'ifromini, mais avait un petit peu recensé les différentes études possibles qu'on pouvait envisager pour estimer des pénétrances de variants rares. Alors, on ne va pas lire tout ça, mais on voit qu'il n'y a pas d'études miracles. Il y a autant d'avantage ou d'inconvénients pour les unes et les autres. Tout étude est de toute façon soumis à un biais de sélection, donc il faut quand même se poser la question au moment des analyses. Comment est-ce qu'on peut éventuellement prendre en compte ce biais de sélection ? Alors, il y a quand même une étude, un type d'étude assez intéressant que je vous mentionne, c'est les études de cohortes prospectives qui donnent des estimations de risques absolues directes, mais évidemment, ça demande un long délai, puisqu'on observe des cas de cancer, et puis des effectifs souvent qui peuvent être assez larges. Et puis quand même, les personnes vont bénéficier de surveillance de stratégies préventives, donc il est important de prendre en compte dans l'estimation des risques tous les facteurs qui pourraient, au niveau médical, pour modifier leurs risques. Donc, on voit, c'est des études complexes. Alors, je vous présenterai rapidement l'étude prospective américaine qui a fait l'objet d'une publication où, enfin, on a dans la littérature un certain destination de pénétrance par différents types de cancers, mais il faut se méfier parce que ça ne concerne pas les données prospectives de suivi prospectif, mais uniquement les données rétrospectives à l'inclusion. Ce qui fait qu'on est confronté au problème de biais de sélection. Les personnes recrutées dans cette cohorte américaine du National Cancer Institute, elles avaient des critères d'ébligibilité assez divers, des critères moléculaires porteurs d'une mutation, des critères familiaux, donc il n'y a pas forcément des personnes identifiées porteuses d'une mutation du GENP53, mais ça peut être des critères assez stringents définissant sur le plan clinique le syndrome de l'IFROMNI. C'est une cohorte qui est ouverte aux inclusions depuis 2011, donc on n'a pas encore beaucoup de recul. Et donc, la publication de mai en 2016 a porté, les estimations de pénétrants sont portées sur des données présentes à l'inclusion des données rétrospectives. Et on voit que, alors c'est une cohorte, enfin les résultats données présentés par les auteurs sont portes sur 286 sujets porteurs d'une mutation. Il y en a quand même 68 d'emblées atteints d'un cancer, donc on a quand même un risque de phénomène de sélection. Issue de 107 familles, et sur ces 107 familles, il y en a plus de 80% qui ont été recensés avec des critères assez strictes définissant le syndrome de l'IFROMNI. Donc forcément, problème de sélection. Finalement, il y a 8% de familles uniquement sur des contextes de tumeur primitive multiple et 10% probablement de familles recrutées via des caractéristiques à partir de paneles. Donc il y a quand même un phénomène fort de sélection dans l'analyse statistique de production des pénétrances. Ça a été fait par méthode de cap en meilleure, des risques compétitifs. Il n'y a pas de correction pour le recensement. Donc on peut s'attendre quand même à une possible, voire probable, sur estimation des risques. Donc il faut toujours, c'est des premières estimations et ça a le mérite de donner au moins des premières estimations par localisation tumeurale dans le syndrome de l'IFROMNI. On attend avec impatience les publications par le Dr. Hamadou, monsieur Hino. Mais il faut toujours donc interpréter tout ça avec prudence et les auteurs le signalent bien. C'est que ce sera essentiel de pouvoir estimer les risques de cancer quand on aura des données de suivi prospectif. Et à ce moment-là, on prendra en compte que les nouveaux cas de cancer survenus, les cas incident de cancer qui n'auront pas été sélectionnés au départ lors de la constitution, l'inclusion des familles. Donc ça, ce sera des données effectivement essentielles, mais toujours un peu longues à obtenir. Rapidement dans la littérature, on n'a pas énormément de données publiées encore à ce jour. Il y a quelques données de pénétrance globale, mais avoir des connaissances sur le risque de développer tout type de cancer, ça reste des connaissances intéressantes, certes, parce qu'on voit qu'il y a quand même des risques augmentés par rapport à la population générale. Mais pour élaborer des protocoles de prise en charge, il est certain que ça ne suffit pas. Et on attend effectivement des données de pénétrance par localisation tumoral. Donc le docteur Eno vous en a montré aujourd'hui. Dans la littérature, à ce jour, on n'était publié que les données de la cohorte américaine, mais portant sur des données rétrospectives, donc potentiellement biaisées. Et on voit que les risques sont élevés. Par exemple, le risque de cancer du sein pour un premier cancer, il est de 54 %. Puis si on prend quel que soit l'ordre du cancer développé, deuxième ou troisième ou premier, on est déjà à 85 %. On a quand même une étude un peu ancienne, mais qui a estimé des sortes de risques relatifs. Le ratio d'incidents standardisés en comparant le nombre de cas observés sur le nombre de cas attendus, si on avait les mêmes risques que la population générale et on voit des standards d'incidentes ratio extrêmement élevés. Alors ces estimations, normalement, on devrait avoir des biais assez limités de recrutement parce que le recrutement a été fait de façon indépendante de l'histoire familiale de cancer. C'était à partir de cas pédiatriques de sarcombes des tissus mous avant 16 ans, traité au Anderson Cancer Center. La famille a été recrutée par ce biais-là. 56 porteurs sont quand même des effectifs limités. Les auteurs ont exclu d'analyse les cas index et ont servi au recrutement. Le design ensuite a été prospectif. Il y a eu un suivi prospectique. On pourrait s'attendre quand même à des... Peut-être l'existence de biais, mais plutôt limitée. On voit que les estimations de SIR sont extrêmement élevées, mais les intervalles de confiance sont très larges. Les estimations, elles ont porté sur quelques cas de cancer. Pour la plupart, c'est moins de 10 cas pour chaque localisation. Clairement, on n'a pas assez de données suffisantes pour tirer des conclusions précises. Et c'est vrai que si je regarde le risque de développer tout cancer, le standard d'incidence ratio est de 41, bien plus élevé finalement que celui que nous a présenté docteur Eno tout à l'heure, qui était A2. Ça signifie qu'il y a des effets de mutation, il y a d'autres facteurs, et peut-être que dans cette courte-là que je vous présente, il y avait aussi des phénomènes de biais de sélection. Si on fait une synthèse, il y a très peu d'études publiées sur les pénétrances par type de tumeur, avec des estimations fiables. Ça a été rappelé suite à la Conférence de consensus internationale et les publications de première recommandation de prise en charge. C'est nécessaire de disposer d'études, de nouvelles études. Et il sera capital d'avoir, notamment pour l'étude de cohorte américaine, des données de suivi prospectif pour pouvoir estimer directement ces pénétrances, mais ce ne sera pas tout de suite. Donc se pose clairement la question de conduire une étude retrospective familiale, mais tenant compte du biais de recrutement qu'on peut corriger par des méthodes statistiques. Et là, il y a toute la fait la pertinence d'une étude française, voire peut-être européenne, à élargir les choses. Alors ce n'est pas un projet qui est tout nouveau, parce qu'en fait, il date de plus d'une dizaine d'années. Il y avait une étude nationale qui avait été initiée par l'équipe du professeur Freibourg, et notamment avec Gael Bougard, en collaboration avec le docteur Catherine Monaiti, qui est parti maintenant à la retraite, sous l'égie du groupe français d'études du syndrome de l'hyphroménie et du groupe génétique et cancer. Et à l'époque, c'était déjà d'estimer sans biais les risques tomoraux par localisation, à partir de l'ensemble des familles françaises concernées par le syndrome de l'hyphroménie, si possible en fonction de caractéristiques mutationnelles, de caractéristiques personnelles. Et en 2007, il avait obtenu les accords réglementaires du CSETIRS et de la CNIL. Alors, un petit focus sur la population source, puisque je vous en ai parlé, c'est essentiel à définir. Familles recrutées via les centres de consultation donc aux génétiques, donc souvent sur des critères individuels familiaux, quand même assez stringents, un critère de chompret qui ont été élargis par la suite. Etudes permises par le fait que l'équipe de Rouen collègue depuis plus d'une vingtaine d'années maintenant des données extrêmement précises pour chaque famille. Donc avec des données de confirmation, des diagnostics de cancer, des arbres généalogiques extrêmement précis. Donc possibilité, évidemment, d'exploiter tout ça. Population incluse, c'est les familles où un variant pathogène de P53 a été identifié. Les investigateurs ont transmis à Rouen l'arbre généalogique, les données généalogiques, ainsi que des cahiers d'observations complétées, ce qui permet de recueillir des données génotypiques, phénotypiques vitales du cas index de ces apparentés en rétrospectif, égale bougeard depuis un certain nombre d'années, mais actualisent régulièrement toutes ces données. Donc on a également des données de suivi prospectif. L'estimation des risques, c'est à partir, on envisage d'appliquer la méthode GRL qui avait été développée depuis longtemps, on parle d'Octeur Catherine Bonaiti et son équipe, qu'on avait déjà appliqué dans le syndrome de Lynch et qui permet de corriger le biais de sélection lié au recrutement, à la fois sur le fait qu'on a inclus la famille sur de multiples cas de cancers, et ça à la limite, quel que soit les critères de sélection. Et puis aussi sur le fait que la famille, on la recrute parce que la personne qui était à l'initiative des anaigénétiques a été porteuse d'une mutation et on corrige sur le génotype du cas index. Et ça permet de calculer des estimations donc baisées, bien entendu, pour la population source définie au départ. Je ne vais pas m'étendre précisément sur la méthode. En appartez, je pourrais l'expliquer à ceux qui le souhaiteraient. Il y a quand même des contraintes de méthode puisque comme on corrige sur le génotype du cas index, il faut au minimum deux personnes qui ont eu un génotype connu dans la famille, le cas index, donc là on l'a forcément, mais il faut au moins un apparente et ayant fait un test génétique qui soit reconnu porteur ou pas, mais il faut que son génotype soit connu. C'est une méthode qui permet en quelque sorte d'extrapolée et pour beaucoup on a des personnes de la famille qui n'ont pas fait de tests génétiques pour lequel leur statut génétique est inconnu et on peut calculer des probabilités d'être porteur à partir des génotypes connus de la famille. Donc finalement, tous les membres de la famille sont informatifs. La méthode, elle permet la prise en compte du fait que plusieurs personnes peuvent, enfin une personne peut développer plusieurs concerts. Et puis après, c'est des estimations de fonctions pénétrantes avec des modèles de survie classiques. La définition quand même de paramètres nécessaires fréquence à l'élique des mutations en population. Ça peut être important effectivement de prendre en compte ce qu'a trouvé l'équipe de Rouen, les données de Monsieur Heno. Il faut définir un taux de néo-mutations, des risques de cancer chez les non-porteurs et puis il calcule les intervalles de confiance fait par boost trap. Alors on avait déjà tenté de faire des premières, une première analyse des premiers résultats en 2011. Ça avait été fait l'objet d'un poster aux assises, aux sixièmes assises de génétiques humaines et médicales. Mais on était encore sur des faibles effectifs pour les chantillons, 95 familles informatives. Et là, je ne veux pas se rapidement, je ne voulais commenter pas parce que c'était quand même des estimations qui manquaient de stabilité, il y avait des problèmes de convergence. Donc je ne les détaillerai pas. Mais on avait quand même déjà tenté à l'époque. Alors c'est vrai que le contexte international, l'actualité internationale, le contexte national aussi avec de plus en plus la mise en évidence de ces classes fonctionnelles de mutation par l'équipe de Rouen, les données de l'Escrine nous amènent à nous dire il faut reprendre les choses et retenter, décimer des pénétrons à partir de ce fabuleux et chantillon de familles français. Alors par rapport à 2012, il y a quand même eu une augmentation considérable du nombre de familles avec aussi beaucoup plus de familles ayant des génotypes connus. Donc on a vraiment clairement un gain d'informativité. Gael étant enceinte, je n'avais pas osé lui demander de me calculer un certain nombre de choses et me demander combien de familles y avaient, au moins deux éjeux et nos types. Mais bon, la vraie semblance, qui est une vraie semblance rétrospective, étant donné que maintenant on a des données d'observation avec des nouveaux cas apparus au-delà du recrutement de la famille, ça peut permettre de combiner la vraie semblance, à la fois une vraie semblance rétrospective qui corrige sur tous les faits notifs mais qui peut être source de manque de puissance et puis également une vraie semblance prospective sur les cas incidentes de cancer. Donc on va gagner en puissance. Et puis on a toujours notre biostatisticien, Yoann Drouet, qui est très impliqué là-dedans, qui a adapté la vraie semblance de la méthode GRL, qui l'a implémentée dans un logiciel R qui est beaucoup plus souple d'utilisation. Et donc on va pouvoir relancer les choses. Alors on relance, oui, si on a un petit peu de sous. On avait demandé un financement à la Ligue nationale contre le cancer fin 2017. Il avait été accordé, alors au départ, sur une année. Et puis compte tenu de l'heureux événement qu'étant Gael Bougard, la Ligue nous a accordé non seulement les six mois qu'on avait vraiment sollicité, mais en fait on a un an supplémentaire. Donc ça va permettre à Gael d'être plus sereine et de finir de préparer la base de données. J'aurais bien aimé vous proposer des premières résultats aujourd'hui, mais voilà, la base n'était pas prête et ça c'était indépendant de volonté. Et puis à Lyon, on a commencé, on est en cours de recrutement d'un statisticien qui va travailler avec Yoann Drouet. Et bon, pas tout de suite sur la base de données, mais il va permettre de travailler sur des simulations, d'essayer d'évaluer les biais dans le syndrome de l'ifroménie parce qu'on l'a jamais fait. Et donc de lancer les choses et il devrait arriver fin octobre. Merci de votre attention. Donc je suis là pour répondre à vos questions et puis mes remerciements vont bien entendu à tous les patients et leurs familles parce que sans eux, on ne pourrait faire aucune étude, à tous les investigateurs pour l'étude du syndrome de l'ifroménie, au professeur Fibourg et au Dr Gael Boujar et puis la ligue nationale contre le cancer et bien entendu toute l'équipe donc aux génétiques de Lyon. Merci.