 Wir müssen zwei Patientenreisen betrachten. Beide sind in diesem Kontext wichtig. Die eine Patientenreise ist, wie wird man erstmal Karamapatient? Und da gibt es inzwischen sehr, sehr viele Medikamente für das Multiple Myolom, die durchaus wirksam sind, die aber alle keine kurative Option sind. Im Endeffekt gibt es das Multiple Myolom nicht weg, sondern man kann es für mehr oder weniger lange Zeit zu primieren. Und im Augenblick ist es so, dass, um ein Karamapatient zu werden, man eigentlich alle diese Therapieoptionen schon hinter sich haben muss und sie müssen irgendwann dann entweder gleich nicht gewirkt haben oder irgendwann muss man dann Rückfall erlitten haben, sodass man diese Therapie halt nicht mehr anwenden konnte. Das bedeutet, die Patienten kommen sehr, sehr spät in ihrer Patientenreise zu uns mit dem Effekt, dass das Ausgangsmaterial, nämlich die Patienten eigenen T-Zellen, also Immunzellen, die uns normalerweise vor Viren und so was schützen, dass die schon auch sehr viel Chemotherapie gesehen haben und nicht mehr so fit sind, wie man sich das für einen optimalen Herstellungsprozess, und das ist tatsächlich die kritische Zutat für dieses Karameprodukt, wie man sich das für so ein Herstellungsprozess wünschen würde. So, innerhalb von Karamba, wie sieht die Reise aus, wenn die Kliniker erst einmal festgestellt haben, dass man, dass man für diese Studie in Frage kommt, das heißt, in erster Nährung, so die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt, dann wird der Patient natürlich aufgeklärt, dann wird er erst mal heimgeschickt, dass er sich beließt und mit seiner Familie berät. Und wenn er dann ein Verständnis erklärt hat, dann beginnt die Therapie damit, dass man weiße Blutkörperchen abgesammelt bekommen, mit einer Methode, die Afresa heißt und die so ähnlich funktioniert wie eine Blutwäsche. Da werden die weißen Blutkörperchen aus dem nicht die weißen Blut, ein Teil der weißen Blutkörperchen, ja, aus dem Blut wird herausgesammelt in den Beutelchen. Und das ist relativ unbeeindruckend, das ist, ja, da liegt man drei, vier Stunden im Bett, können wir in dessen Fern gucken, man liegt da so ein bisschen star rum, weil man links und rechts eine dicke Nadel-NRL-Bauer gehabt hat und dann wird das Blut durch diese Afresa-Maschine durchprozessiert und die weißen Blutkörperchen wird gesammelt. Dann geht man das mal wieder heim. Dann beginnen wir mit der Herstellung und am Tag 6 beraten wir, zählen wir dann die Zellen, zählen wir die Zellen, die dann k-positiv sind und teilen diese Zahl den klinischen Kollegen mit und dann würde entschieden, ob man den Patienten eine Chemotherapie geben kann oder nicht in Vorbereitung auf das Produkt. Also wir versuchen aus den Werten an Tag 6 und wir können uns nochmal zweite Chance geben an Tag 9, versuchen zu urakelen, ob wir an Tag 14 ein hinreichende Dosis Zellen für diesen Patienten haben werden. Genau, dann kriegt man diese Chemotherapie, die ist im Vergleich zu den Chemotherapien, die die Patienten für die Tumokontrolle gekriegt haben, vergleichsweise niedrig dosiert, dann wird, wird, wird recht gut vertragen, aber natürlich noch zu schon die weißen Blutkörperchen ordentlich runter. Also man gibt die nicht leichtfertig, aber wird recht gut vertragen. Und dann ist das super antiklimaktisch, wenn da dieses kleine Beutelchen kommt, dass es so wenig Zellen sind, klar wie Wasser und das treufelt dann über einen Venentropf in die Vene hinein und dann hofft man, dass die Zellen das tun, was man tun muss, als KT-Zelle um klinisch wirksam zu sein, nämlich sich im Körper des Patienten zu vermehren und antigenpositive Zellen abzutünden. Wenn Sie das tun, was wir von Ihnen, was wir uns von Ihnen wünschen, dann könnte man so, so ein bis zwei Wochen nach der Gabe dieser Zellen, dieser sehr unbeeindruckenden Gabe dieser Zellen, könnte man dann zum Beispiel Fieber sehen oder so irgendwelche Zeichen, dass diese Immunzellen aktiv sind und antigenpositive Zellen abzutünden. Dass wenn nicht nur Tumorzellen sein, dieses Antigen ist ja nicht nur auf Tumorzellen drauf. Aber das ist das Signal, was man abwartend. Und dann kann man den Patienten auch sagen, guck mal, es wirkt. Potenziell könnten, haben wir aber bei Caramba überhaupt nicht gesehen, hat man früher bei Patienten gesehen, die ein K gegen ein anderes Target bekommen, können das sehr schwer verlaufende Entzündungsreaktionen sein, dass der Blutdruck abfällt und solche Sachen haben wir bei Caramba überhaupt nicht gesehen. So sieht die Reise aus. Ich sage mal, das Allerschlimmste, was passieren könnte, ist, dass wir den Patienten nicht Chemotherapie gegeben hätten und ihm dann keine Zellen aktivieren können. Das wäre der Super-Gau und selbst der ist nicht furchtbar schlimm. Die Chemotherapie gibt man nun auch nicht zum Spaß, aber wir haben sie ja auch nicht zum Spaß gegeben. Aber sie ist jetzt in ihrer Toxizität nicht so groß, dass sie irgendwelche schlimmen Schäden am Blutbild machen würde oder sowas. Aber sollen natürlich auch nicht vorkommen, wir werden ja Tag 6, Tag 9 die Zellen zählen und überlegen, werden wir an Tag 14 haben. Möglicherweise, und das ist beim multiplen Myolom ein Thema, nicht spezifisch für Caramba, sondern bei allen Myolom-Patienten, die haben wir eben schon sehr viel Chemotherapie bekommen, immunsupressiv Chemotherapie. Ihre T-Zellen expandieren nicht sehr gut in Vitro, im Produktionsprozess und die T-Zellen sterben gerne unter dem Einfluss von den Zytokinen. Das sind Bodenstoffe, die wir dazugeben, um sie eigentlich nicht nur am Leben zu halten, sondern auch zu aktivieren, sich zu vermehren. Und so verlieren wir schon zwischen der Sammlung und dem Tag, wo wir den Gen-Transfer machen mit so einem kleinen Stromstoß. Schon bis dahin verlieren wir überraschenderweise sehr, sehr viele Zellen. Der Stromstoß selber, der tötet dann noch mal so bis zu der Hälfte der Zellen ab, die dann noch übrig sind und dann proliferieren die Zellen oft nicht so, wie man sich das wünschen würde. Ja, das liegt offensichtlich in der Natur der T-Zellen von Myolom-Patienten. Und ja klar, das Schlimmste, was passieren könnte, ist, dass man gar keine Zellen hat, was auch der Fall sein könnte, wenn sich beispielsweise Bakterien in das Produkt verirrten. Aber zum Glück noch nicht gehabt. Aber wir haben zweimal den Fall gehabt, dass die T-Zellen nicht optimal sich vermehrt haben, dass wir nicht die angestrebte Dosis erreichen konnten, sondern nur die Zelldosis der nächst niedrigeren, wir sind ja in so einer Dosis- Eskalation drin gerade, dass wir nur die Dosis der nächst niedrigeren Dosis-Eskalationsgruppe geben konnten. Also die zwei Dinge, erstens nein, ich kann die nicht einfach verlängern, das ist ja ein Arzneimittel-Herstellungsprozess und der ist sehr rigide. Da kann man nicht sagen, auch ich nehme heute mal ein anderes Zytokin oder ich mache heute mal zwei Wochen länger oder so was, das geht nicht. Wir haben ein Herstellprozess gebastelt, der sehr robust ist, der bestimmte Endpoints zu bestimmten Zeitpunkten erreicht, aber natürlich haben wir diese Arbeiten mit T-Zellen von gesunden Spendern gemacht, die sich dann doch in Vitro ganz anders verhalten als die Zellen von diesen Verzenden, die ganz viel Chemotherapie bekommen haben. Aber selbst wenn wir das können, ich glaube, dass das grundlegende biologische Problem dadurch überhaupt nicht korrigiert würde. Das Problem ist, dass die Zellen nicht expandieren möchten und das ist eine zellentrinsische Eigenschaft, die geht nicht weg, nur weil wir jetzt zwei Tage länger vor sich hin, sie vor sich hin wachsen haben lassen, sondern die werden auch in Vivo dann nicht ordentlich expandieren und das tun, was wir uns von ihnen wünschen. Wir könnten dann möglicherweise eine höhere Zahl von Zellen erreichen. Das Problem würden wir damit ziemlich sicher aber nicht lösen. Nun, dieser Herstellprozess, den zu entwickeln, da ist sehr, sehr viel Arbeit reingegangen, Arbeit, die zunächst vor allem im Forschungslabor von Michael Hudejig in Würzburg gelaufen ist, später dann bei uns unter diesen sehr restriktiven Bedingungen der guten Herstellungspraxis, also den Regeln, die für die Herstellung von Medikamenten angewandt werden. Und dadurch haben wir ein Prozess, der sehr genau definiert, bis zu jedem Zeitpunkt, was dort passiert. Das Einzige, was wir nicht kontrollieren, ist das Ausgangsmaterial. Das nämlich die Patienten eigenen T-Zellen und die haben so viel Chemotherapie bekommen, wie der Patient bekommen hat. Und dementsprechend ist die Fitness auch so ordentlich variabel. Für die Sicherheit des Patienten ist natürlich wichtig, dass wir diesen sehr gut kontrollierten und auch mikrobiologisch sehr sicheren Herstellprozess haben für ihn. Wichtig ist auch, dass wir zu ungefähr der Halbzeit des Herstellungsprozesses die Zellen zählen und dann aufgrund der Zellzahl an diesem Tag auf Basis von Erfahrung von vorherigen Läufen extrapolieren können. Wie viele Zellen werden wir an Tag 14 haben und dann eben entscheiden können, ob das genug sind, dass der Patient seine Chemotherapie bekommen kann oder nicht. Im Moment sind wir bezüglich der Patientenzahl vor allem dadurch limitiert, dass die Behörde uns ein Mindestabstand von einem Monat zwischen Patientenbehandlungen abverlangt und dann klappt es eben doch nicht immer wieder lückenlos am ersten Tag, an dem es wieder erlaubt wäre, den Patienten in der Pipeline zu haben, sodass man realistischerweise sagen muss sieben oder acht Patienten mehr sind im Jahr und der diesen Auflage gar nicht möglich. Wenn wir später mal ein klinisches Signal gesehen haben, wenn wir Erfahrung haben, wann die Toxizität auftritt, wie schwer sie verläuft, wie man sie kontrollieren kann und wir näher zusammen vielleicht sogar überlappend Herstellungen machen können, dann könnte man einmal in der Woche ein Prozess beginnen. Der Herstellprozess ist ein bisschen daran orientiert, dass wir versuchen, keine kritischen Herstellungsschritte am Wochenende zu haben, dass man immer Montag beginnen kann, sodass man wahrscheinlich so 40, 45 Herstellungen im Jahr zusammenbekommen könnte. Und es ist natürlich ein Herstellprozess, der, weil er so robust beschrieben ist, sehr leicht auch transferiert werden könnte an andere Herstellungsstätten und dass wir darüber einen sehr substanziellen Skalierungseffekt erreichen können. Ja, also die Aufskalierung, was die Zahl der Herstellungen angeht, habe ich gerade skizziert. Also wir können natürlich weitere Herstellungszentren mit an Bord nehmen. Im Moment gibt es dazu noch keinen Grund, aber natürlich haben wir darüber nachgedacht, dass wir arbeiten. Und das andere ist, wie können wir den Herstellprozess weiter verbessern, in der Hoffnung immer oder fast immer eine Wunschdosis zu erreichen? Ich glaube, ein bisschen früher in der Pipeline zu sein, würde, das würde dem Patienten kein Nachteil sein. Alle Therapien, die für das Multiplimulom zur Verfügung stellen, wären auch im Falle eines Rezidivs nach Caramba Therapie wieder absolut möglich. Aber ich glaube, das ist unrealistisch. Meistens sind doch die frühen klinischen Studienphasen Patienten vorbehalten, für die man nicht mehr allzu viel Pfeile im Köche hat. Was den Herstellprozess angeht, wir targetieren mit den Caras ein Antigen, das auch auf normalen weißen Blutkörperchen, vor allem auch eben auf T-Zellen, exprimiert wird, sodass wir einerseits sehen, dass im Regenzglas während des Herstellprozesses die KT's, ihre Slam-F7-positiven Brüdern, Schwestern umringen, deshalb für eine relativ geringe Zellzahl, insbesondere von den CD-Achtern, erreichen. Und wir sehen natürlich auch, dass Zellen, die schon oft gekillt haben, tendenziell ein bisschen erschöpft sind. Eine der Verbesserungen für den Herstellungsprozess Caramba 2.0 ist, dass wir überlegen die Kinasen, eine der Kinasen, die unterhalb des Carreceptors das Signal auf die T-Zelle übertragen. Dass wir die blockieren wollen, das Dasatinib und da hat die Gruppe von Hudelcek schon gezeigt, dass das nicht nur in Vitro, sondern auch in Vivo gemacht werden kann, dass man den Car ausschalten kann und dass der Car sich dann sozusagen erholen kann, weil er zwischendurch mal ausgeschaltet ist im Leerlauflauf darf. Man könnte das Antigen maskieren mit dem FIB-Fragment von dem Antikarber, von dem wir den Car abgeleitet haben, damit das nicht zum Fratricid kommt im Reagenzglas. Das sind so die Möglichkeiten. Die Zytokine, wir diskutieren auch, ob wir anstelle von Interlocking 2.0 möglicherweise andere Zytokine verwenden wollen, zukünftig, insbesondere EL7, EL15 ist eine Kombination für die beschrieben ist, dass sie ein kleines bisschen besser die Fitness der T-Zellen schützt. Insbesondere auf das Dasatinib setzen wir eigentlich recht gute Hoffnungen. Genau, aber all diese Optimierungen könnten in ein Caramba 2.0 Prozess eingackfinden.