 Bienvenue à ce dernier jour de la somme de l'école. Juste pour les personnes qui vont regarder ça sur Youtube, ils doivent savoir que c'est le dernier jour, une matinée friday, après des courses très intense, et des sessions de biais. C'est mon plaisir de vous introduire. Nous avons été en collaboration pour quelque temps. C'est-à-dire que l'un des plus grands conseils de collaboration est qu'en regardant la cardiologie, comme ingénieurs, nous voulons quantifier un paramètre. Ce paramètre peut avoir beaucoup de noms, mais c'est toujours le même concept, comme l'éjection fraction, ou on l'appelle le global longitudinal strain, ou on l'appelle le Walsher stress. Nous espérons que c'est un bon descriptor pour comprendre l'héritage. Et ce que j'ai appris par BART, c'est que c'est, bien sûr, trop simplistique, et que ce que nous devons faire, c'est plus de regarder le mécanisme, et de comprendre ce sont les mécanismes qui font un coeur de la santé, et qui sont pathologiques, dans le sens que ce sont les mécanismes utilisés par le système cardiovascular pour couper avec une situation adversaire. Et ce que j'ai toujours apprécié, c'est de voir la capacité du coeur d'adapter, de voir que, en la première fois, ces changements sont en fait bons, mais qu'il y a toujours un point où ils se sont non-réversibles. Et donc, je pense que le talk d'aujourd'hui va être dans un contexte très spécifique, qui est la phytale, l'image et la modélisation. Merci beaucoup. Merci beaucoup pour ce genre de travail, Mathieu. Je pense que c'était, au moins pour moi, un plaisir maintenant d'être ici dans la somme d'école, et je l'ai déjà appris beaucoup, nous avons des discussions, et je veux contribuer un peu avec les discussions, en parlant des changements du cardiovascular, et surtout le rôle de modélisation. Et quand vous parlez du modélisation cardiovascular, c'est comme un pipeline typique que vous verrez où les gens ont des données, ils tentent d'améliorer les géométries spécifiques, d'embêter des microinformations, d'autres informations que vous avez. Je pense que nous ne pouvons pas mesurer, peut-être, un système boquini, des fibres, des choses comme ça. Et puis, ils commencent à faire des simulations afin de faire de la thérapie. Bien, en fait, ce n'est pas ce que je vais parler d'aujourd'hui. Parce que ce que je vais parler d'aujourd'hui est ce que je veux faire, c'est que je veux commencer par le problème, et voir comment nous pouvons commencer par le problème, et essayer de comprendre ce qu'il y a. Et le problème est que, alors que tous nous sommes bornes à un moment, ça veut dire que nous avons pris un peu de temps dans l'utilisation de notre mère, et le problème est qu'il y a beaucoup de choses qui peuvent se faire mal. Et si vous êtes un bébé heureux, ou si vous êtes un bébé premature, avec des problèmes, ou même, comme toujours, c'est le cas que vous venez dans l'infancy. Quand vous regardez ceci, par exemple, vous voyez que la date de mort dans l'infancy est encore très, très high, surtout dans le monde de développement, et quand vous regardez, par exemple, la distribution géographique, vous voyez qu'il y a encore des problèmes, par exemple, en Afrique ou en Pakistan. Mais ce qui est très intéressant c'est d'essayer de comprendre pourquoi ça se passe. Et quand vous regardez dans le monde de développement, ce que vous voyez c'est que c'est principalement les normes congéniales ou les birth weights, qui sont très, très importants. Et on va parler de ça un peu plus tard. Mais quand vous voyez dans le monde de développement, ce que vous voyez ou dans le monde de développement, ce que vous voyez c'est qu'il y a aussi des problèmes, mais beaucoup d'entre eux viennent de problèmes en utero, en infancy, en birth weight, qui sont liés au remodeling local. Et pour comprendre ce remodeling et ensuite, essayer de voir comment on peut essayer d'attaquer ça ou d'essayer de comprendre et d'essayer de changer ça, c'est important de savoir ce qui est différent entre les vêtements et les adultes. Et quand nous regardons le cardiovasculaire système, l'une des choses qui est claire c'est que les longues ne fonctionnent pas dans la vie des vêtements. Et parce que les longues sont chantes et c'est de différentes ways pour les longues. Et en plus, les longues sont replacées par le placenta, qui doit être incorporé dans le système. Donc ce que nous allons avoir c'est que le placenta est incorporé, le bloc va au placenta du bloc oxygené avec la nourrité et va ensuite plus loin dans la circulation, entre la circulation et ce qu'on voit c'est qu'il y a entre la gauche et la droite il y a deux types de chantes. L'une des chantes c'est qu'il y a un opening entre la gauche et la droite, l'atrium. Et ensuite il y a une connexion entre la pulmonary et l'aorta. Et donc, ces connexions et ces changements font que le système circulatoire de la fetus est assez différent de la vie de l'adulte. Et des concepts comme vous le verrez en plus tard, que l'on utilise à penser dans la cardiologie et dans l'adulte cardiologie ou même dans la cardiologie pédétrique en fait, ne sont pas nécessairement valides et neutres et nous devons vraiment comprendre et voir ce qui se passe. Maintenant, pour comprendre la fonction de la cardière et, surtout, comme la déformation de la cardière et la performance de la cardière totale, c'est extrêmement important de savoir la structure de la cardière et, surtout, la structure de la cardière est de l'intérêt et c'est aussi une des choses qui changent avec either les malformations génétiques ou les conditions en neutre. Et ce que vous verrez c'est que, en fait, quand vous regardez la cardiomyocytes, donc les cellules individuelles que la tâche est faite, vous devez prendre un seul cardiomyocytes quand ils sont électriquement activés, ils commencent et ils peuvent courir mais ils peuvent seulement courir par 10%, à maximum 15%. Et avec ça, vous devez faire un ventricle qui est très performant et qui peut éjecter à peu près 60% de son volume avec toute la cardière. La seule façon que cela peut être est avec des très, très spécifiques structures de ces cellules et ce que vous voyez c'est que ces cellules sont organisées dans des structures fibrées, c'est des cellules très longues qui contractent et la forment les fibrées de la direction qui change de l'extérieur de la tâche de la cardière à l'intérieur. Vous voyez qu'il y a un change graduel dans les directions fibrées de ce qu'on appelle l'épicardioleur à l'endocardioleur. Et ici, vous voyez comment ces fibrées sont arrangées où vous pouvez suivre presque les fibrées de ces fibrées. En ce cas, c'est un hart rat. Et ce que vous voyez c'est qu'il y a une structure complexe et à la pointe de l'apax qui est inspirée. Et grâce à cette organisation des cellules dans l'épicardioleur, nous avons très différents components de contraction et la combination de ces components de contraction peuvent faire la performance. Et ce que nous verrons c'est que si vous regardez le ventricle, en ce cas, le ventricle à la gauche ce que vous voyez c'est que le plan de valve et vous voyez que ici c'est direct vers l'apax. Donc vous voyez que ici ce plan bouge vers l'apax. En même temps on peut sauver mainly by the circumferential fibers. Et ensuite what you see is of course you have conservation of volume in tissue which means that at the same time the tissue tickens. And by these components and by this architecture that's the way that we can really function as we do. And when we look in fetile life obviously the structure is being formed because that's when the cells are being formed but what you will see also is that when you look at this is a human fetile ce que vous voyez ici, c'est que, dans cette cavité, vous voyez que c'est une très, très spongée tissue. Et vous voyez que cette spongée tissue, ce que l'on appelle les trabiculations, est en fait aussi développée durant la vie. Et ici, vous le voyez déjà, aussi, c'est comme un zoom-out de ceci, où vous voyez bien ces différentes laitres, où vous coupez ici dans le virus longitudinal. Dans le milieu, vous avez ces virus circumférentaux et dans la cavité, vous avez cette sorte de structure spongée. Et l'une des choses qui peut évidemment arriver, c'est que toutes les structures, depuis que c'est tellement complexe, que la formation peut se passer d'accord. Et ici, vous voyez un exemple d'un congenital heart disease, aussi en un fetus humain, où, au lieu de bien avoir cette orientation de fibre, qui est très régulièrement, et qui va de l'extérieur à l'intérieur, et qui est très similaire, quand on va vers le point, vers le plan de vol, quand vous avez les normalités génétiques, et c'est une très, très complexe sur la normatisation, où il y a aussi un changement de la gauche et de la droite, où vous avez un exemple similaire, où vous avez deux droits atriens, plutôt qu'une, où vous avez une V-valve commune. Donc, une très, très complexe congenital heart disease, du point morphologique de vous, quand vous regardez cet hart, mais vous voyez aussi, quand vous voyez cette structure micro, et nous pouvons quantifier cela, maintenant, ce que vous voyez là, par exemple, c'est que dans la partie apicale, ou l'art morphologique, l'art ventricle, vous voyez que cette orientation de fibre est totalement démarquée, et vous savez que, même si vous correctez, vous correctez sur les normes grosses, et que ces enfants peuvent aller vers l'adulte, vous verrez que ces ventricles vont rester très efficaces depuis le début. Or, ici, c'est un autre exemple, où vous voyez la norme tissue, et c'est une tissue de la néonase qui a disparu, après avoir une éortique stenose, une sérieuse éortique stenose en neutre, et ce qu'on appelle l'endocardial fibrolysthosis, parce que la pression de l'art ventricle est tellement haute, que l'intervalle est vraiment fibrotique. Et là, vous voyez que si vous regardez une partie de la tissue ici, vous voyez presque absolument aucun structure, ou aucun organisement organisé de l'organisation de la myocytes. Et, encore une fois, nous avons du surgery pour correcter, et d'avoir ces enfants dans l'adulte, et parfois l'adulte, ce que vous verrez, c'est que nous devons prendre soin et que nous nous restons toujours à la tête de ce changement de structure. Pour ceux qui sont intéressés par ces images, qui, je pense, sont incroyables, et qui commencent à s'ouvrir, pour moi, au moins, un nouveau champ de recherche en cardiologie, où nous pouvons vraiment regarder la structure micro-details. Nous avons des choses comme... des fibres de diffusion d'intensif, mais la résolution est d'un total ordre de magnitudes. Ces images sont en fait publiées par la face synchrotrone Contrast CT, qui est une CT où vous ne vous regardez pas seulement à l'absorption, comme d'habitude, mais aussi à la propagation de la wave, et à l'aide d'une phase shift de la wave, et donc, vous avez beaucoup plus de contraste sur les tâches soft. Nous avons une whole collaboration autour de ça, et ce que vous voyez dans le synchrotron de la Suisse, c'est qu'ils peuvent même commencer à faire l'image de la vie, et à l'intérieur, et à l'organisation de la muscle, et à l'évolution de la muscle, et je pense que dans le futur, si nous avons réussi à obtenir ça dans la cardiologie, nous allons apprendre beaucoup aussi, pas seulement la structure micro-details, mais aussi la déformation. Et quand vous regardez ces images, ce que vous commencez à voir, c'est que le myocardium est en fait très complexe, et pas seulement le myocardium, le tissu, quand vous regardez la structure de fibres, mais quand vous regardez, en fait, juste à l'intérieur de la walle, c'est que quand vous regardez les gens qui modèlent, les plus souvent, ils disent que ils ont parfois, même si c'est personnalisé, c'est toujours ellipsoïde, avec une très, très smooth intérieure, le myocardium est très smooth, mais si vous regardez en réalité, ce n'est pas très smooth, et quand vous regardez ici, c'est un bâtiment, mais vous voyez, c'est une structure très spongée, avec aussi ces cordes, c'est comme ce qu'on appelle les fonds de tendance, c'est-à-dire que ce sont les shortcuts électriques, parce qu'il y a un système de bouquille à côté. Et donc, en essayant de comprendre, par exemple, pourquoi on a cette structure spongée, et ensuite, en essayant de quantifier et de comparer, parce que ça ressemble à une structure normale, mais en fait, il y a des organisations et des similaires entre différents individus, et donc, on travaille aussi en essayant de comprendre ce qu'on appelle beaucoup plus de détails, et en essayant de quantifier cela. Mais ce qui est important, c'est que quand vous regardez cette structure spongée, cette structure de trabicolation, c'est en fait comme je vous l'ai déjà montré avec cet esprit, c'est changé durant le développement. Et durant le développement de la trabicolation, ce qu'on voit, c'est que l'on va d'une structure très spongée contre une structure beaucoup plus organisée. Et la raison pour laquelle c'est très logique, c'est parce qu'au début, quand l'esprit est formé, on n'a pas des artes coronaires qui peuvent profuser l'esprit. C'est la seule façon que vous pouvez profusionner l'esprit, et c'est déjà battu, à l'heure de l'alimentation de l'alimentation de la trabicolation, et on a évidemment besoin de l'oxygène et de la nourriture, et la seule façon pour qui on a besoin de la diffusion, mais bien sûr, pour la diffusion, vous avez besoin d'une grande surface à volume ratio. Et donc, vous avez besoin de cette structure spongée au début pour pouvoir profuser l'esprit, mais plus tard, c'est-à-dire, quand vous avez besoin de développer les pressions, ces structures spongées ne sont pas utiles anymore, et vous avez besoin d'en avoir quelque chose d'autre. Vous pouvez voir que, aussi, c'est comme quand, durant le développement, vous avez changé les conditions de blocage. Par exemple, vous avez augmenté la pression de la ventricle, ou vous avez diminué la pression de la ventricle, vous avez vu que cette ratio du carburant spongé pour le carburant compact est en fait changeant. Donc, en fait, en essayant de voir ce qui se passe durant la vie des foyers, ou des changements durant la vie des foyers, vous avez en fait changé votre morphologie et vous avez en fait décidé que vous ayez une heart différente quand vous êtes bornée. Et pour essayer de comprendre comment est-ce important ou ce sont les contributions de ces trabiculations de la networks spongées dans le myocardium, vous pouvez commencer à faire des modèles. Et pour cela, vous pouvez faire très très simple modèles, et c'est un modèles qui a été fait dans notre lab où nous allons juste prendre une géométrie avec des très simples trabiculations et laisser le contract et voir ce sont les contributions. Parce que ici, par exemple, vous voyez un heart froc et un heart froc est en fait beaucoup plus spongé que un humain. Vous verrez que quand vous commencez à regarder c'est la ratio entre la pression et le volume de la performance contre ce qu'il ne faut pas faire en travail, cela va nous aider à des choses. Et quand vous regardez ces simulations, ce que vous voyez c'est que les trabiculations ont aidé pour faire plus de volume d'éjection avec moins de formation de la compactation. C'est similaire comme des sponges c'est comme un espace dans le sang le matériel n'est évidemment non compressible par le fait que vous pouvez changer ces cavities sans vraiment presser le matériel qui est autour vous pouvez vraiment displacer le volume d'un endroit à l'autre. Et vous pouvez voir que quand vous regardez la performance quand vous regardez, par exemple, nous devons avoir un certain volume de stroke vous pouvez voir que avec le carbone spongé ou avec au moins le carbone spongé avec moins de formation de la totale vous pouvez en fait avoir plus de volume. Et comme je l'ai dit avant vous devez garder en compte que les myocytes de carbone peuvent seulement contrôler à 10%. Donc, ce qui peut aider à augmenter le volume d'éjection sera très utile. Maintenant, par l'autre côté quand nous avons par exemple un full carbone spongé bien évidemment à un moment ce type de tuyau aussi prend du espace dans la cavité et votre volume de totale intracavité va descendre et vous pouvez en fait similer avec une très simple des simulations ce qui est en fait un bon ratio où vous avez encore un nombre de raisons et en même temps un bon volume de stroke pour un peu de formation possible. Donc, alors que ce n'est absolument pas des simulations fancières vous pouvez apprendre beaucoup sur ce qui va descendre. Et puis vous pouvez aussi aller plus loin et vraiment étudier ceci en plus en détail et ce que vous pouvez faire c'est comme un projet qui va descendre ensemble avec Timothy Morgan en Londres où il y a des chaussures de maïs une par une afin d'essayer de linker le phenotype et c'est surtout dans la vie des foites et donc vous pouvez vraiment avoir une résolution de haute ce sont des microscopiques microscopiques donc vraiment comme une phase bloc un peu de lait par lait et puis faire des images de résolution de haute vous pouvez vraiment commencer à quantifier comment cette nette de mèche comment la nette de spongé commence à changer et puis vous pouvez vraiment trouver des manches pour quantifier cette et c'est aussi ce sont les théses de Bruno Pound ici dans l'app qui travaille sur ce et par en regardant ceci et en essayant de voir comment ça change comment ça change avec différents diseases génétiques comment ça change avec différentes conditions en eutro on peut essayer d'understand l'influence de la vie des foites plus tard sur la vie de l'adulte et que cette influence est importante c'est déjà shown en ce slide où ils ont déjà monté longtemps que quand vous portez une map de l'adulte cardiovascular et vous portez une map de la vie de l'adulte des gens 50 ans auparavant ce que vous voyez c'est qu'il y a en fait une correlation close donc il semble que quand vous êtes bornes avec une vie de l'adulte vous avez un risque de mourir de l'adulte cardiovascular et de l'adulte et donc la question est comme pourquoi ce lien est-ce que c'est juste une statistique ou est-ce qu'il y a un lien mechaniste qui est important? Et ce que nous faisons maintenant c'est que nos facteurs de risque pour l'adulte cardiovascular c'est principalement notre lifestyle et nos génétiques c'est en fait ce qui semble être le cas c'est que ce qui s'est passé quand nous étions dans la vie de notre mère c'est qu'il pourrait aussi être assez important et l'un des choses que vous voyez et ce que j'avais aussi dit c'est que quand vous regardez un enfant qui a une prematureté et une mauvaise et en soi-même une mauvaise et une néonatalise spécialement dans le monde de développement fait que il y a clairement un problème et le problème que ça arrive c'est qu'actuellement quand vous regardez la vie de FETA évidemment tout votre contact avec le monde à l'extérieur passe au placenta vous obtenez votre oxygène vous obtenez votre nourriture au placenta et ce que vous voyez c'est que dans un certain % des enfants ce que vous voyez c'est qu'actuellement le placenta est sous-développant et dans une sorte il n'y a pas suffisamment de contact entre la mère et le FETA et ça peut évidemment causer des problèmes et quand vous commencez à regarder c'est en fait raisonnablement prévalent dans le sens que quand vous regardez l'amount d'expressions où il y a des problèmes potentiels avec le placenta ça va d'un range de 5% à 10% et si vous voulez une manière très facile clinique de dire comme qui était l'enfant à la risque pour cela si le weight de FETA est sous le 10% donc vous êtes dans le 10% plus petit des enfants alors qu'il y avait une bonne chance que quelque chose va d'accord ou quelque chose va d'accord évidemment quand vos parents étaient très très petits vous aussi vous seriez très petits donc pour essayer de figure ce sont les différences ou ce sont les problèmes vraiment liés à la placenta ce qu'on doit faire c'est essayer de comprendre les changements que les placentaux normaux vont faire dans le FETA et évidemment puisque le placenta est incorporé dans la circulation en regardant la rémodélisation de l'hémodynamique c'est l'une des manières afin de regarder à cela et quand vous regardez dans la pratique clinique ce qu'ils commencent à voir c'est que quand vous avez un placenta normal ce que je vous ai dit avant c'est parce que vous n'avez pas de lancs ce qui se passe c'est que le bloc qui est éjecté par le bon sang vous verrez que ça va normalement dans l'artil pulmonaire et ça va normalement aller vers les lancs mais puisque les lancs FETA n'ont presque pas d'autre bloc le bloc doit aller d'autre place et c'est ce qu'on voit ici c'est ce qu'on appelle par l'artil pulmonaire ce qui est la connexion entre l'artil pulmonaire et l'artil aorta et normalement le volume qui est éjecté par le bon sang va vers les lancs et ensuite va vers la perifferie aller vers les lancs perforés mais aussi aller vers le placenta afin d'avoir l'oxygène parce que c'est venu vers le bon sang de l'art et ça c'est le bloc de l'oxygène évidemment donc c'est le mode normal que ça devrait fonctionner mais vous pouvez déjà imaginer que si quelque chose se passe par le placenta et vous avez, par exemple, une augmentation de résistance dans le placenta ce qui va arriver c'est que la pression va aller vers et ce que vous allez voir c'est que le bloc de l'artil pulmonaire va vers l'artil pulmonaire et la perifferie ce qui arrive est qu'il revient et c'est que le bloc va vers l'artil pulmonaire pour deux raisons l'une est que depuis que vous avez une augmentation de résistance dans le placenta la pression va changer et l'autre raison c'est que ce que vous avez c'est que un fetus essaie de protéger les organes vitales et ce que vous voyez là c'est que, évidemment, si vous avez un manque d'oxygène un manque de nourriture vous vouliez aller vers le cerveau vers l'artil pulmonaire depuis que c'est l'un de nos plus importants organes donc, c'est ce que vous voyez et vous pouvez en fait measure ça c'est que quand vous commencez à regarder les doublures quand vous utilisez les doublures ultra-sounds du fetus ce que vous pouvez voir c'est que, par exemple, vous regardez l'artil pulmonaire ou l'artil pulmonaire ce qui est la connexion de l'artil pulmonaire ce que vous voyez c'est que, en fait, vous pouvez measure ce reflet reversant et maintenant, dans les pratiques cliniques pas seulement la vente basse que vous allez essayer de vérifier parce que ça aussi est, bien sûr, après la vente mais nous savons que le fetus avec ce genre de ce qu'on appelle la restriction de grosses grosses nous savons qu'ils ont beaucoup de problèmes ou des problèmes potentiels durant la vente ou à la vente ou peut même mourir déjà en nourriture si la placenta est vraiment sous-developpée cela signifie qu'on doit détecter ce qu'il y a avant la vente vous pouvez faire ça par faire des fetes estimées de la vente basse sur le nombre de fetes ou la length de la vente ou ce genre de choses mais vous pouvez aussi voir cela par faire le proper ultrasound et regarder ces reflet reversant et ensuite essayer de comprendre ce qui se passe. Donc, c'est ce qu'on voit dans la pratique clinique mais ce qu'on doit faire c'est qu'on doit comprendre plus pourquoi ces changements se passent? Qu'est-ce qui a l'influence sur le coeur, pour exemple? Est-ce que c'est juste un changement d'hémodynamie que dès que vous êtes bornes que ça va se passer et puis vous dites ok, ce n'est pas important plus? Ou, comme j'ai aussi vous dit avant est-ce que ces changements dans les conditions de la vente pour exemple ces changements dans les dynamismes ces distributions auraient aussi un effect sur la vente sur le développement de la système cardiovascular. Et donc, ensemble avec le groupe de la clinique de maternité ici en Barcelone nous avons fait beaucoup de travail sur cette restriction de grosses grosses et ce que vous voyez c'est que vous pouvez faire des modèles animaux et vous pouvez regarder des modèles humains et vous pouvez vraiment regarder à un niveau multiscale et vous pouvez essayer de obtenir des données à un niveau multiscale mais évidemment aussi utiliser de modèles à un niveau multiscale afin de regarder ces choses. Comme je vous l'ai dit avant nous regardons les organes à l'égard et on essaie de regarder une structure micro ou quelque chose comme la structure meso nous regardons le travail cellulaire et nous pouvons regarder même cellulaire et certaines des choses que l'on a trouvé c'est qu'en cellulaire il y a des changements quand vous avez ce genre de conditions abnormales durant la vie des foites. Et vous voyez que par exemple vous avez des modèles mitochondriaux qui ne sont pas seulement les sizes mais aussi la position des modèles mitochondriaux qui changent et vous avez même des changements dans les langues de sarcomètre et tous les gens modèles et dans la physiologie cardiaque les gens savent que si vous avez des changements dans la langue de sarcomètre vous avez aussi des changements dans la performance cardiaque. Et donc, en tout cas la quantification de ces changements est assez importante mais ce n'est pas comme nous parlons de modèles dans cette communauté mais c'est aussi important de voir si nous pouvons de toute façon capturer ces changements ou essayer de voir ce que l'influence de ces changements est. Et donc ce que nous commençons à faire ici c'est de faire un modèle d'une cellule et d'une cellule comme un organe parce que quand vous regardez ces changements de cellules et vous zoomz dans la cellule ça signifie que la cellule serait plus complexe même plus complexe que par exemple quand nous regardons le coeur parce que vous avez tous ces différents organismes à l'intérieur où il y a un petit peu comme quand vous comparez cellules par cellules ils ne sont pas géométriquement organisés comme un whole coeur mais vous avez l'organisation vous avez toujours une structure et vous pouvez faire des measurements et ici c'est par exemple des measurements de contraction donc vous faites la scannée de la ligne en ce cas afin d'avoir une bonne résolution tempérale où vous pouvez voir les contraintes de cellules isolées basées sur la lumière transmettie ou vous pouvez regarder la stagne de T-tubes avec une microscope confocal et en même temps vous pouvez aussi measure les gradients de calcium parce que nous savons que le gradient de calcium est la chose qui va aider ou qui va faire la contraction à prendre place. Et donc ce que nous essayons de faire c'est de regarder cette cellule comme un organe modélable d'une certaine façon où vous pouvez essayer de décrire la contraction de cellules vous pouvez faire l'élément de l'analyse vous faites des mesures ici est une validation que nous avons faite mais ce que vous pouvez bien sûr quand vous avez ce simulateur et puis vous avez aussi des measurements de cellules individuelles ce que vous pouvez essayer de faire c'est de personaliser ces cellules et essayer de voir c'est comme est-ce que ces cellules changent les rélevances et comment vous pouvez les étudier et donc c'est pour l'exemple ce modèle de contraction qui a été développé ici dans le lab par Patrice maintenant puis en arrivant c'est comme ok peut-on voir remodélation peut-on voir des changements dans ces diseases à un niveau plus haut et quand vous regardez ces images de synchrotron et le bon truc des images de synchrotron c'est aussi que vous avez en même temps la géométrie la géométrie de détail avec toutes les régulations vous avez l'orientation de fibre que vous pouvez externer mais vous pouvez aussi voir par exemple la vascularité et ici le vascularité de la vascularité c'est l'art de l'art de l'art de ces images et ce que vous voyez là si vous regardez un peu plus en détail ce que vous voyez c'est que en fait les régionalités sont vraiment beaucoup plus grandes quand vous avez une restriction de grosses et en même temps c'est logique parce que ce que vous avez c'est que vous avez une hypoxie et vous avez de la pression plus grande ce qui signifie que les vessels doivent être plus grandes afin d'avoir plus de volume en passant et probablement à la pression plus grande et cela aussi structurellement va changer et vous verrez que parce que de cela vous verrez la remodelling et vous voyez ici clairement ces très très grandes régionalités donc ce n'est pas seulement la structure structure qui change mais aussi la composition des différents components qui changent et c'est important d'understand ce que l'influence va être mais ce que l'on a aussi trouvé des études cliniques et c'est en ce moment comment j'aime faire des recherches cliniques ce que vous faites c'est que vous avez beaucoup d'images vous avez beaucoup de data et vous essayez de voir ce qui change et parfois vous voyez des changements très surprises parce que la première fois que nous avons regardé ces images c'était en fait des enfants de 5 ans qui étaient bornes avec cette restriction de grosses grosses qui ont été prouven par les changements abnormaux dans la clinique et quand on a commencé à regarder en détail ce que vous pouvez voir c'est qu'actuellement nous n'avons pas de mesures nous n'avons pas de statistiques mais nous avons dit ok, nous allons commencer à regarder ces images et de plus en plus de détails nous allons voir si on peut visuellement voir quelque chose et puis très consistant ce que nous avons commencé à voir c'est que la heart de grosses grosses restriction est en fait beaucoup plus sphéricle avec beaucoup plus de ventricles sphéricles et un au-delà beaucoup plus rond de la heart qu'un heart normal et puis vous commence à penser ok, je veux dire est-ce que c'est vraiment quelque chose et quand vous commence à measure vous voyez qu'il y a vraiment des changements et puis ces hearts sont globales et ce qu'on a trouvé c'est que ces hearts sont globales dans la vie fatale ces hearts sont globales quand l'enfant est né et ils restent globales pour maintenant nous le savons pour sûr jusqu'à quand ils sont 12 ans pour exemple donc quelque chose qui s'est passé en neutre va changer la géométrie totale de votre heart et même quand vous regardez ces enfants ce que vous commence à voir c'est que la vascularité quand vous regardez la thickness de la veste que c'est aussi changé mais encore quand vous pensez à ça quand vous avez ces pressions vous verrez que évidemment vous avez une réaction à la veste de pression où vous allez avoir une veste plus chaleur de la veste et vous verrez que c'est en fait que vous êtes vraiment bornes avec ça et puis quand vous commence à regarder ce qui est relevant comment vous pouvez en pratique clinique et puis vous commence à voir que la structure et la fonction est la chose qui a vraiment changé et comme je l'ai dit je l'ai dit avant c'est que ce qu'ils utilisent dans la pratique clinique c'est qu'ils utilisent à regarder ces doublures mais quand vous l'avez vu c'est comme quand les enfants sont bornes vous voyez que les doublures et les dynamismes n'ont vraiment pas changé parce que évidemment la placenta a été tirée de la circulation mais ce que vous commence à voir c'est que la structure et la formation sont toujours changées et puis, bien sûr, nous voulons encore et dire ok, comment on peut comprendre et évidemment leur modeling peut arriver parce que nous savons ce qui se passe quand nous avons une certaine géométrie et quand vous presserez cette géométrie et comment différents types de géométrie c'est-à-dire que c'est plus comme elongé de l'alipsoïde ventricle ou un ventricle sphérien comment ils changent le bloc dans la tête comment ils changent les stress mais c'est aussi comment ils changent la performance de la tête parce que ce que vous voyez c'est que si vous avez un hart sphérien bien évidemment quand vous vous enziez avec une certaine pression vos doublures stress sera plus bas parce que le plus sphérien le plus bas les doublures stress sera plus bas mais ce que vous voyez c'est que la performance la surface de l'alipsoïde ventricle n'est pas bonne et donc ce que vous voyez c'est que quand vous vous enziez dans l'alipsoïde ventricle nous avons un plus global de l'alipsoïde ventricle parce que de la condition de la bloc mais quand ce l'alipsoïde ventricle s'occupe durant le développement nous verons que ça ne réagissera et vous êtes bornes avec un hart global et nous pouvons simuler et nous pouvons measure que ces sont en fait moins efficaces de l'alipsoïde ventricle mais c'est qu'actuellement quand vous regardez à un hart normal comment un hart normal réacte sur une augmentation en pression par exemple quand vous allez à l'extérieur dans l'alipsoïde quand vous êtes vivant dans un pays de l'alipsoïde ou même quand vous allez dans l'alipsoïde et vous avez un augmentation en pression de l'alipsoïde ce que vous voyez c'est que l'alipsoïde ventricle réacte par devenir un peu plus sphérien afin d'essayer d'essayer le stress de l'alipsoïde ventricle quand vous avez ce pression mais évidemment si vous êtes bornes avec un hart sphérien vous ne pouvez pas devenir plus sphérien plus en ce contexte donc pas seulement quand vous avez un ventricle sphérien vous êtes moins efficace de l'alipsoïde mais vous additionnellement vous faîtes un mécanisme que vous pouvez couper avec des changements de vie et des changements de pression et de nouveau vous pouvez essayer de simuler ça et c'est aussi un travail que Patricia a essayé dans l'alipsoïde en essayant de voir comme si vous avez différentes kinds de géométries et que vous soudainement envoyez ces géométries comment serait la redistribution de l'alipsoïde et si cela pourrait être de l'alipsoïde ou pas maintenant ce que je vous dis c'est que nous avons des changements persistants dans la géométrie de l'alipsoïde et c'est en fait quand vous aussi revenez à ce que j'ai dit avant c'est comme nous avons une certaine géométrie mais dans le tissu vous avez ces orientations de fibre et évidemment quand vous changez la géométrie de l'alipsoïde vous avez aussi changé la réorganisation ou vous faites une réorientation de ces fibres et l'une des choses que vous voyez c'est que ces enfants quand vous regardez à la motion de la base contre l'APEX ce que nous appelons la déformation longitudinale qui est en fait une très très importante composante pour l'éjection volume que vous voyez que cela est en fait réduit et que ça reste réduit au moins jusqu'à la childhood ou à l'adulteur de l'alipsoïde que nous pouvons savoir maintenant. Maintenant, très intéressant ce n'est pas seulement la réorganisation de l'alipsoïde mais il y a aussi beaucoup d'autres conditions fétales qui vont changer la formation de l'alipsoïde et de l'alipsoïde. Donc, pour la réorganisation de l'alipsoïde ce que nous voyons c'est qu'il vous donne un changement bioventriciel dans la géométrie. Mais ce que nous voyons c'est que aussi dans la fertilisation vitro ou les diseases maternales en ce cas les diabetes maternales vont aussi changer la géométrie de l'alipsoïde mais cela ne le fait différemment. Par exemple, quand nous regardons les enfants qui ont été bornés dans la fertilisation vitro ce qu'on voit là c'est que c'est prédominant le changement de l'alipsoïde dans la géométrie et moins que la gauche. Nous ne savons pas exactement pourquoi ce serait possible si c'est parce que la manipulation de l'alipsoïde de l'embryo sortant de la fertilisation ou si c'est quelque chose durant la pregnancy ce sera encore trouvé et j'espère que par exemple aussi la modélisation de l'alipsoïde va nous aider. Maintenant, je vais vous montrer le slide de ce que l'on voit dans l'alipsoïde et dans l'alipsoïde cardiologie et nous sommes déjà assez utilisés à ce concept de ce qu'on appelle la déformation post systolique. Parce que ce que vous voyez c'est que si vous avez un heart normal un heart normal et vous regardez par exemple à la déformation de l'alipsoïde durant le cycle de l'alipsoïde donc vous avez une contraction et puis vous avez une relaxation et vous voyez que l'alipsoïde normal dans tous les segments se déformerait plus ou moins le même. Mais quand vous regardez un patient avec de l'alipsoïde avec de l'alipsoïde on commence à voir que tout d'abord ce que vous voyez c'est qu'il y a une hipertrophie localisée dans la partie basale de l'alipsoïde où il se déformait mais ce que nous avons aussi vu c'est qu'il y a un change dans la déformation. Et ce que nous avons vu c'est que dans cette partie basale ce que nous avons vu c'est qu'il y a cette première contraction plutôt qu'une contraction puis une contraction plus ou moins que l'alipsoïde normal et puis après une closure de l'alipsoïde on voit quelque chose qui ressemble à une contraction mais bien sûr ça ne contribue pas à l'éjection parce que l'alipsoïde est déjà fermé et c'est ce que nous appelons la déformation post systolique et pour essayer de comprendre cela parce que en premier quand nous avons vu ça nous avons en fait trouvé que c'était le premier qu'on se connait dans l'art de l'art de l'alipsoïde parce que quand vous faites une occlusion de l'art de l'art de l'alipsoïde de l'art de l'art de l'alipsoïde vous verrez ce phénomène aussi. Et quand nous avons déjà discuté avec les cardiologistes et ils ont dit oui, c'est-à-à-à-à ce qui estek c'est ce que vous ovatоме. Trésemblage mais la tra Emilio c'est temps nous n'avons pas qu'on θα qu'a l'attaqu61 On peut faire un modèle, ou même un modèle de spring de géométrique relativement simple, où vous regardez les propriétés de construction, et vous changez la force de construction actuelle. Vous pouvez mettre des pressions en dessous, et vous résolvez les équations de la tâche. Et c'est un truc que Pete Klauss a fait, à la fois que j'étais en levée. Et vous pouvez vraiment voir que si vous changez la stress actuelle, le plus vous réduisent la force de construction actuelle, vous verrez qu'il y a un peu moins de déformations et de déformations postistologiques. Et aussi, quand vous avez un peu plus de contraction prolongée, vous avez un peu plus de déformations postistologiques. Et quand vous changez l'élasticité, par exemple, quand vous avez la tâche scarte, vous n'avez pas de déformations postistologiques anymore. Et l'explanation que l'on a trouvé est que c'est en fait l'interaction des séquences neighboriques, l'interaction de l'élasticité des séquences que l'on a déformées différemment durant la contraction, que cela en fait causer ce phénomène. Donc, ce que vous voyez là, et surtout quand vous pensez à ce cas hypertensif, quand vous commencez à penser pourquoi vous avez cela spécifiquement dans cette partie basale du septembre, puis, encore, quand vous commencez à penser à la loadation régionale, vous verrez que le septembre est la région la plus flottée. Donc, la stress Laplace sera la plus grande. Donc, parce que de la loadation des séquences, vous verrez que c'est où les séquences sont en place. Et si nous retournons ensuite à nos phétas, c'est à un moment, quand nous avons commencé à regarder, et nous avons commencé à mesurer la déformation des phétas, ce qu'on a commencé à voir, c'est qu'en fait, certains de ces phétas, qui ont aussi montré ce phénomène de la déformation post systhétique dans la partie basale du septembre. Et puis, ce que vous commencez à voir, c'est que vous voyez ce pattern que nous avons précédemment known de l'hypertension dans l'adulté, nous commençons à voir des phétas. Et donc, nous avons un phétas hypertensif. Et ça se trouve que les phétas restricatifs, où le placenta est abnormal, ont très souvent montré ce phénomène. Et évidemment, ce n'est pas possible de mesurer les pressions dans la vie des phétas, au moins pas dans les phétas humains, mais nous commençons à voir, par le changement dans cette géométrie, de devenir plus sphériques, de voir des changements spécifiques dans la déformation, nous pouvons essayer de comprendre et infermer qu'il y a un load de pression abnormal. Et quand nous regardons aussi la vie de plus tard, et comme je vous l'ai dit avant, nous regardons le cohort des enfants que nous savons que nous sommes bornes avec la restriction de grosses, et qui sont maintenant environ 10, 12 ans, et quand nous regardons ces, bien, avant tout, quand nous regardons la géométrie, vous pouvez prouver qu'il y a encore des changements géométriques, et vous pouvez bien faire ce type de PCA analysis. Mais l'une des choses qu'on voit aussi c'est qu'il y a encore la prévalence de la déformation postistologique. Ça veut dire que même si les pressions sont relativement normales, mais ça ne explique pas tout ça. Et ce qui était encore plus surprenant est qu'on a commencé à voir quand vous regardez en détail ces enfants, ce qu'on a commencé à voir c'est qu'ils ont fait une déformation postistologique dans la freine, en ce cas, la roue basale. Mais normalement, ce qu'on voit avec le load de pression, avec la hypertension, vous pourriez toujours voir ça dans ce segment, mais dans ces enfants, on a commencé à voir ça dans ce segment. Et avant que nous ne savions que ce soit une déformation abnormale plus exagérée que ça, dans des opérations génétiques. Par exemple, une disease de carburant, c'est comme une chose typiquement typique où nous avons vu ces changements. Maintenant, vous allez vous demander qu'est-ce qui se passe. Mais maintenant, quand vous commencez à penser c'est parce que de la rémodélisation géométrique, comme nous l'avons dit, dans la vie fatale, il y a une sphérisité, et vous voyez que ces changements géométriques n'est pas nécessairement le septum, qui est l'un avec le plus de stress, mais parce que de cette sphérisité de la rémodélisation sphérisique vous commencez à voir que dans ces segments vous commencez à voir les changements. Et donc, par combiner l'image, en regardant cette déformation, en analysant, en regardant les changements géométriques, et en essayant de comprendre ce que le phénomène veut, vous commencez à interpréter ce qui s'est passé, et vous essayez de trouver des manières pour les interpréter, mais peut-être à un moment aussi modéliser. Et l'une des choses que vous voyez aussi, c'est que vous commencez à penser, bien sûr, je vous l'ai dit avant, il y a cette relation entre l'église basse et l'église cardio-fascale, et nous essayons de réveiller ceci un peu plus, et c'est en collaboration avec l'Université de Zagreb, avec l'église basse, il y a des choses intéressantes où différents types d'église cardio-fascale commencent à arriver. Et l'un des choses que vous voyez, par exemple, c'est que ça semble, même si nos numéros sont plutôt bas, qu'il y a plus de myocarditisme, qui est comme l'infection ou l'infection infectée de la tâche, qui peut être vraiment détaillée, si on n'a pas trouvé l'église basse, c'est comme si ça ne se passe plus dans ces bébés. Et maintenant, l'une des choses qu'on doit faire, c'est qu'il y a peut-être une relation entre la rémodélisation qui s'occupe d'un moment et le risque d'avoir des problèmes cardio-fascales quand vous avez une infection viral. Et donc, ça ouvre un whole new line of research that we can start to look at and trying to understand this relation, but also trying to understand much more of adult disease. We can see that they currently, clinically would detect whether fetuses in utero are having growth restriction by looking at the hemodynamic changes. As I told you before, the main thing is what you see is that you see hemodynamic changes but you see them actually in all parts of the body. You see, for example, there is more flow going to the brain and there is this reversal of flow around the aorticismus where flow from the ductus is now going to the brain instead of the periphery. And what you also see is that actually this is gradually changing with severity of the disease in some ways. So when you look in clinical practice the more severe this growth restriction is the more risks actually the baby has on problems around birth because of course having an ID on cardiovascular problems at later life is important but what is much more important is obviously that the baby has to be born alive and without too many complications et you see that there is this gradual change in this patterns of flow. Obviously also in order to try to understand this better the best way or at least one way we think is really useful is trying to make models but obviously making like a 3D very complex model of the whole circulation of the fetus is not feasible or not possible or at least very, very, very difficult so what we started to do when that was the thesis of Patricia is looking at trying to see whether we could use lumped hemodynamic models where we compartmentalize the fetal circulation in order to try to understand this. And one of the things also it's like it's notoriously difficult to make a very good model of a beating heart it's still although there's a lot going on it's still very difficult to do that in my opinion what you can relatively easily do is of course do measurements and take the flow that comes out of the heart out of the left and the right heart and use this as input for the model then make of course the electrical equivalent model where each of the pieces of the vasculature can be described and can be individually changed because one of the things I also told you is when you have growth restriction you will have changes in thickness of the vessels for example so you have to be able to control this and then of course also you have to be able to control the loading or the peripheral part not the vascular part and you need to be able to model the placenta also and when you do this modeling when you create this modeling now you can start to do for example parametric studies and saying like if we have changes in this part for example if we have changes in the resistance of the placenta or if we have what people think if we would have vasodilation in the brain in order to increase the flow there to be protective in changing these flows that we can measure really in clinical practice and there you see for example that with increasing abnormalities of the placenta you indeed can model, you can perfectly nicely model this reversal of flow where you see that flow goes in a different direction and then you can study which are the most important for example how the periphery how the placenta is important how the changes in the brain could be important but besides doing parametric studies of course when you have data from individual fetuses what you can try to do is you can try to personalize this model and so what you can do is you can actually measure these flows and you can try to fit the model in such a way that you can also simulate these flows and the nice thing is that obviously when you do this then you can try to extract new parameters or other parameters from this model and for example measuring directly the resistance of the placenta or for example the compliance of the placenta where nobody talks about compliance of placenta but obviously since the placenta is a very kind of complex structure where you have this interaction between the fetal circulation and the maternal circulation you could already think that the elasticity of this hole even as bulk but obviously as detail might be of some importance and it could be that you have too little vessels in such a way that your resistance will increase but it could be also that the properties of the fetal circulation is changing so that your compliance is changing and so this is the thing that we did also in a group of fetuses of normals and abnormal fetuses with growth restriction what we started to do is if you personalize this model you can really extract and indeed the resistance of the placenta for example the resistance of the whole brain or changes in the coronary arteries and you see that there are changes but what I think is very very interesting is like when you look at which means that if there's problems during birth it could be dying but much more like if there's stress problems the fetus needs to go into kind of premature care and this kind of things what you see is that the growth restricted have changes in the placental resistance for example but what you also see is that the ones which really have problems around birth they also have changes in the placental compliance and this is something we didn't know up to now et so we can start to think it's like ok how can placental changes induce this and then can we find indeed a measure to clinically look at this and it seems to be that this prediction is actually better than the one just using the Doppler images and so this can give you not only understanding of what can be important in remodeling but it also can tell you or can give you new measurements new biomarkers in some ways that can help you in trying to predict the problems and then also once you have this of course you can also look for example at some academic problems and like one discussion that was in the literature of the obstetricians was for example you see this kind of little notch when you look at this flow and people some there were like two groups of people some people said like ok this is something which is physiological and you see it at the end of the pregnancy and others said no no no no this is just a kind of measurement error and we should totally neglect it and now again by doing modelling and trying to change all the parameters that might influence this what we have shown is that it's actually the imbalance the change in the right versus the left heart that will cause this kind of little notch and what you start to see is that while in adult life the left ventricle is the most important obviously because it supports the systemic circulation and at high pressures especially at the end of the pregnancy in the fetus is actually the right heart which is very very important and there is a change in right versus left heart especially the last weeks of the pregnancy and that's actually causing this in a way it's an academic discussion but it also shows you in a way the power of modelling where you can really try to figure out which are the things that might cause this and at some point of course reverse this and trying to say like this prediction and comparing this measurement can tell you something that might be useful and so you see that using even very very simple lumped models of the fetal circulation but trying to model the things which are clinically relevant using clinical data that you can get you really can get a wealth of information and I think that's one of the strengths of modelling in this case and obviously we try to do more than growth restriction with this model and this is a study where we try to model the fetuses of mothers that had diabetes during the pregnancy and what you see is that very often especially in the past when the diabetes of the mother was not controlled very well instead of very small children we get very very big children now if there is a good insulin control this can be kind of kept more or less in balance and we get normal sized children but what you still see is when you start to model this you see that there is a remodelling in the fetal circulation where you see that because of this diabetes of the mother what you apparently see is that the placenta now is overdeveloped in some ways and by this overdevelopment of the placenta which likely will give you like almost like hyper oxygenation what we will see is actually that the heart and especially the cerebral vasculature is partially under developing and that's also that fits with clinical practice where you see that these babies that are born after from mothers with diabetes they first have neural problems in the beginning and cognitive problems and you can see that actually this is probably partially caused by some hemodynamic remodelling in fetal life and then you can also go to looking, trying to model for example congenital abnormalities and here is a congenital abnormality called aortic coarctation that we try to look at and in aortic coarctation what you get is that the aorta at some point becomes narrow and what you see is like but it can be narrowed at different places it can be proximal or distal from the doctors or it can be almost the whole aortic arch and this is a very severe condition because when these babies are born what you will see is that because of this stenosis you get a severe pressure loading of the left ventricle and unless you treat this kind of very very early on in the severe cases these babies will die from heart failure now the problem is that it's very difficult it's notoriously difficult to detect this in fetal life of course when the baby is born you immediately see that something is wrong but we want to predict this on forend of course because what you have to make sure that in these babies for example the ductus will never close because for example in this case if this ductus would close you would have almost no flow to the periphery and of course you get multi-organ failure so we really need to know this because the treatment in the early hours is very very important however unfortunately we cannot image this directly our current ultrasound imaging is not good enough to detect this really the geometry in utero what they currently use in clinical practice is a very indirect way of looking at and what they actually found is that when you look at a heart what you see is that in babies that have a co-actation what you see is that actually the right heart while I told you that there is a little bit of right dominance when you go towards the the late weeks of pregnancies they should not be and especially not in earlier pregnancies they should not be this much of an imbalance and people have found that this seems to be predictive of aortic co-actation and everybody thought that it's ok it's of course because you have the stenosis you have a higher pressure in the left ventricle so obviously you have a problem in the development of the left ventricle now what we said is like ok we have this fetal model maybe we can try to look at more hemodynamic changes and by combining different Dopplers from different places we might be able to kind of start to predict this better and so this is an an ongoing study which is actually one of our master students who came to the summer school last year so if you're interested in doing this type of research you're very very welcome and what she did is develop this model of the fetal circulation a little bit further we also started to use open source instead of mudlap for this so salamel and open core in order to try to make it more available of course to the community and one of the things that we did there is trying to see ok can we model specifically this co-actation and so what you do is you add this additional segment a different kind of morphologies a different topologies where you can add these resistances either proximal or distal from the ductus you can involve several segments depending on how it goes to the brain and then again you can start to simulate and you can start to see ok what is the thing that influences the changes in the hemodynamics which are the things that might trigger the remodeling and then try to understand this better and at some point hopefully we're not there yet but we're going to have several markers in order to detect this and thus try to save more lives and one of the things that you see there is like when we want to model this obviously we want to model the different scenarios obviously you want to model different degrees of stenosis because if you only have a little obstruction it's probably not going to be important if you have a 90% obstruction it's likely going to give you trouble so you want to see how this is changing and then knowing that in clinical practice when we use this imbalance of left and right ventricle we would also look at what the influence of this imbalance would be if you change the output of the left and the right ventricle and obviously again to make this relatively realistic or as realistic as possible we currently don't have a lot of data to fit to but what we use is we use the information that we had from our previous studies a normal fetus with a certain age because what you see is that basically during fetal development the baby is growing, the vessels are growing the size, the stiffness all of this kind of is growing so you also necessarily have to put all this in your models but then you can start to look at the different geometrical configurations with the different kind of reductions in the flow and one of the things that you notice immediately is that when you start to look at the changes in changes of about 80% of stenosis then you start to see that there are changes in the flow and actually this fits very well with something that they have seen before it's like unless you have a severe stenosis it's not going to be inducing a lot of changes in the circulation so it will first of all not be detectable but also clinically it's not that relevant it might be that the child will need treatment but there will not be any fetal problem at least very very early on so what you can do then is obviously since you have models you can measure what this pressure drop over the stenosis is and the pressure drop is something that although we cannot directly see the vessels what we can do is we can try to estimate pressure drops with Doppler measurements and so when you manage in a certain fetus to look at this Doppler flow in a lot we cannot but if you can measure it what they have shown in clinical practice is that a pressure drop of 20mm mercury is something which is significant for the outcome and that's the cutoff that they use clinically in order to say ok this really is a co-actation that needs care and what we see is that actually at this pressure drop this is indeed when there's 80% stenosis so with our simulations we could predict that indeed 20mm mercury would be a pressure drop where you would see changes in the thermodynamics so this already gives us a little bit of confidence in the modelling but if we then start to look for example at the pressures in the left ventricle in the model then we start to see like something is going wrong here because what you see is that you get pressures in the left ventricle when you get these stenosis of up to for example 90mm mercury while in a fetal life pressures are very very low so this is something which is actually totally unrealistic there's no way that you can have a ventricle in fetal life that will develop this kind of pressures so that means that our model is wrong so the question is ok what's going wrong well the thing what we model this we model just the occurrence of the stenosis we didn't modelling anything else so that's clearly not enough but then when you start to model this change in the proportion of the left and the right ventricle what you see is if you make the right ventricle more dominant in output and the left ventricle smaller what you start to see is that actually these pressures start to normalise so now we start to understand why do you have this ventricle or this proportion is that because of the abnormal loading of the left ventricle or is this also a mechanism in order to normalise the whole circulation and you see that by having a certain amount of compression of the left and the right ventricle you start to come again with your pressures in the physiological range and then you start to see and we start to look now in more of this data and we start to see that actually maybe this left ventricle is not very pressure loaded but actually we get a remodelling and we get a saving of the left ventricle by this imbalance of left and right and here our model now has generated a new hypothesis that we are now trying to test in clinical practice what we predict with the model is that it is the imbalance in the left and right thus lowering the left pressures rather than the pressure induced by the stenosis itself which is causing this type of remodelling and now our next thing is of course if we have this imbalance and we need to now start to personalise this what you start to see is that now there are different changes in the circulation you start to see this reversal of flow again in the aortic ismus depending on what is the severity of the stenosis and what is the geometry the morphology that you see in the stenosis but one of the things that we now start to see is that for example when you look at your cerebral artery or your umbilical artery there's now hypothesis generating curves that say like maybe we should start to look at the shape rather than reversals of these curves and these are things that we currently see out with the obstetricians so to conclude is what I think is like when you look at fetal life cardiac development and fetal conditions is crucial first of all for normal development but is actually also potentially giving you a different heart with different working conditions that we have to take care of that we have to understand that we have to recognise for later on and what you actually see is that even just very very simple models can tell us for example about trabiculations, about post systolic deformation when we use lumped models for the hemodynamic circulation we can already understand a lot of things and what we have shown is that actually it not only helps to understand but it actually helps to formulate a hypothesis why these changes are taking place and it gives us also a way to predict new parameters that could be useful in the future in clinical practice and it's by looking at this combination where we look at individual data for individual patients and then try to do population studies whether we use modelling simple modelling, more extensive modelling we incorporate machine learning whatever we want the main thing is like to go from data towards a hypothesis, trying to test this and then feed it back from the individual to the population and again I think that's the most important and with that I want to thank you very much for your attention Thank you about for the great talk questions if not I can start maybe so I was wondering about the measurements because I guess this is an extremely challenging task to do could you comment a bit about the reliability you said that flow measurements can be done in all the cases and how trends need to be the clinician to do that Exactly, I think this is a very very good point and it actually took us a while to train the physicians in order to give us data that we could use for the modelling you can talk to Patricia also how it was really important to try to get the good traces and for example with Doppler we know that there is a problem with the angle and we really need to do angle correction in order to do this modelling because otherwise the data is totally useless and you see that indeed a lot of data is actually cannot be used at least not immediately or for example our study in diabetic children was again with an outside hospital in the US and again it took a few of iterations in order to make sure that we got the right traces that could be used for the modelling now the thing is like with the modelling of course you want to fit it as good as possible to the data but you have to keep in mind that your data is indeed not perfect and if you capture data specifically for modelling and you train the physicians doing this I think you can get reasonable data however this is not easily translatable into clinical practice there is no way that we can now say ok every clinician can use this model you just take your standard clinical measurements and you put it in this will not be possible the measurements are not good enough it's on the wrong place the wrong angle kind of something is missing it's too noisy so in that sense it's like I think these models are really really important as I said to understand it to predict new parameters but probably to go to clinical practice we will not be able to do the personalized models but nowadays what we are trying to do now and we are trying to do this now for example in a project with Pakistan as I said with a child birth child death is really really a big problem what we try to do is see like with our understanding that we have now with knowing which parameters are important can we with larger data sets of real clinical practice even with cheap devices and combine that with machine learning techniques can we maybe find ways to do this in an easier way and I think again it's this combination of like you need to have knowledge you need to have like ok this is what I'm looking for and in order to prove this you use more comprehensive techniques but we need to somehow translate this into something which is easier in order to look at similarly what I showed you with the synchrotron data it's extremely difficult to get it but probably in the future if we do it well we might be able to translate this type of technology into regular CT scanners and then get more information from the heart out of that also so it's this pipeline I think of research hypothesis generating hypothesis testing and then trying to translate it into clinical practice I think this is something which is very very important Hi Bar, thanks for the presentation I would like to ask you if you or have you think to include all the circulation of the mother instead of the placenta just to include all the full circulation of the mother for example how happen if the mother has a hypertension for example Exactly, well I think that's a very very good point because one of the things especially when you look at prematurity there's things that they call like preeclampsia which is related to high blood pressure of the mother for example and it's actually closely related to growth restriction so that's indeed an important thing the thing is up to now we haven't done it there's two reasons, first of all central model is something we haven't developed yet and which is also not that easy to do at least not a kind of a detailed model, other people are working on this so maybe in the future we can do that but the other thing is also is that when you go to obstetricians they normally don't take measurements of the heart of the mother because you need a different machine you need a different echo machine, you need a different probe so it's not something which is routinely available and although indeed I think it's very interesting and I'm very interested in it myself but up to now because of the combination of resources and collaborators that are able and willing to do it which is mostly resource related we haven't been so you mentioned that you get this spherical abnormality in the heart even when in cases where the baby has come out of in vitro fertilization do you know if, so sometimes with these in vitro fertilizations you get like multiple, you have twins or triplets do you know if there's data available on the twins whether they both sets have similar abnormalities I think they do indeed whether they're exactly the same I'm not completely sure but there's quite some information now also it's like for example there's clearly some pulmonary remodeling with babies after vitro fertilization there's a couple of very interesting studies where they took children, normal children normal in vitro fertilization are also normal in brackets as we know and they took them high up in the alps and then actually saw that in vitro fertilization once got more pulmonary hypertension so there is something going on at the right side of the heart at the long circulation or whatever we still don't know exactly what is going on and why this is going on but there's clearly something vitro fertilization doesn't give you totally normal children ok, I was thinking of two things so the first thing is related to pressure and whether you think there might be any relation between pressure of the amniotic fluid and pressure of the heart particularly in this restricted growth where the heart is bigger and related to this whether is it something that we can measure through the pressure of the transuser on the mother or perhaps in another way yeah this is a very interesting question actually I've never thought of this before so I think it's a really nice remark the thing is so I have no clue I would doubt whether it makes a huge difference but now I think if it makes a difference I think it would mainly be in loading of the placenta rather than the fetus I would imagine I don't know, there's no data but if you look also in adulthood what you see is like external pressure does something in your heart but not in such a way I think that it would lead to fetal remodeling but the thing that might be important is obviously when you have pressure on the placenta that will change its properties and there also probably the stiffness will change and so on so I guess looking more at placental properties related to amniotic pressure that I think might be indeed very interesting and obviously indirectly that might induce growth restriction so that might be indeed another factor and the other question is about how the data is collected so in fetuses because normally when they have some disease it might not necessarily be felt or manifested as symptom by the mother so we relay on screen they have to go without knowing whether they are healthy or not and so because we don't know necessarily what we are trying to find out this is why the detection rate is so low as well and also in ultrasound people are following a protocol and acquire just a very small number of images and so on so the question is do you think these limited number of measurements are driving how you build your models because it depends on what data you have available and if yes do you think maybe the screen should be changing to acquire much more data which might not be useful priori for diagnosis but perhaps it's data that you can use to modeling and research and so on I think that's also a very relevant issue in the sense that but what you also have to keep in mind there's two things when you look in fetal life one of the things is you need to detect whether there's going to be problems in the first days of life because later on you can solve it or you can detect it later on so this is a very important issue and I think for that we starting to do at least in the developed world reasonably well by doing the regular ultrasound scan the other thing is like looking at the subtle remodeling that then really might cause changes I don't think we're doing that well the thing is we also don't understand yet whether these changes are really really important so we don't have any direct link yet of fetal growth restriction for example with adult abnormalities we only have statistics that there might be a correlation it's only now that the cohorts are starting to be followed up which are probably defined so in that sense we still don't know whether we indeed are missing things and missing people but probably that's the case but you see for example when you look at heart failure and adulthood what we start to see is that there's especially this group of patients with what we call heart failure preserved dejection fraction actually we still don't know what to do with them because there's no treatment that as a group will work out and what we start to think more and more is this group of heart failure that has actually a couple of different kind of phenotypes that might be related to genotypes but it might be that some of these that there's a subgroup where it's indeed intrauterine conditions that will determine that they will have heart failure later on and the thing is like we still need to identify these adult populations and then link it to the the fetal part and then see whether indeed there might be parameters that we missed or not so I'm not sure that at this moment acquiring a lot more data will help us what at this moment would help us is acquiring the right data let's say that way because looking at these different Dopplers where you take at least three or four Dopplers that's not done in a lot of clinical places so that I think is but we first need to show that this is really relevant that it's relevant first of all in the obstetric world which means the first day of life so it's all kind of pure natal like pre-birth problems still births and things like that something that we need a very strong correlation and that's what people are doing and then we need this correlation with later in life so we I think we have to provide more evidence in this and I think more modeling would really help and especially also it's like what we now should do in the modeling community is trying to do is like okay how would a heart like this age so what would be the aging if you have structural changes if you have this if your condition change how would this heart react to for example pressure loading or to smoking or whatever it's like and that's where I think we might be able to start to collect enough data but we really need to make these like growth models in order to try to understand what's going on there Just one question maybe about the the dynamics in the sense is there any longitudinal follow up during pregnancy like do you integrate measurements over time or is there critical timing could you comment about that Yeah, because there's also there's always this point of this discussion when you need to do screening also of the mother it's like doing ultrasounds is good doing a lot of ultrasounds is bad because ultrasound is actually not that good for the fetus so you need to say like plus also doing a lot of ultrasounds is not good for the economy neither so because you need to pay for it so you need to find the balance and I think this balance is kind of difficult because they do the screening around 2022 weeks that's that's like where they normally do the problem is that a lot of these growth restrictions we currently cannot detect there unfortunately this is currently done with the regular Doppler measurements which are very simple measurements of pulsatility index or something like that so and these with normal statistical programs are not good enough I have a little bit of hope that some machine learning techniques might improve this so then again we could be able to extract more information out of that but then later on there's in the later scan then you can start to detect things more but there's very little data where you really have a regular follow up of these babies because one of the things is also like it might be 5% of the babies and it's extremely difficult to do a study of hundreds of mothers where you would do regularly a scan it's combination of ethical organizational and economically it's very very difficult to do that so I haven't seen a lot of this data we don't have it we have mostly sometimes 2 time points I think in the best case I don't think we have much more so it's mainly by cross sectional studies rather than kind of follow up studies that we try to do these things the only thing you can do is obviously in the animal models you could do some of these things but there again we haven't at least as far as I know a lot of like longitudinal data ok any other question if not let's think about again