 Tak for det, og tak for invitationen til at komme og fortælle om infektionssygedomme og immunologi, et af de mest spændende emner inden for medicin og biologi efter min mening. Så jeg håber i dag, at jeg kan fortælle en lille smule om, hvordan immunsystemet mod forskellige infektioner virker og noget af det, der interesserer min forskningsgruppe meget. Og hvorfor er der så stor forskel på, hvor sygen vi bliver af infektioner, og hvad er det for en rolle vores af og vores set op i min systemet nøg for, hvordan sygedomme manipisterer sig? Og hvordan kan vi, hvis vi forstår det, tilbundes udnytligt til bedre diagnostik og behandling af dialvorelige infektionssygedomme? Så bare for at starte med at sætte scenen, så ved vi godt, at der er mange faktorer, der påvirker, hvor sygen vi bliver af infektioner. Så det, jeg vil få husere meget på i dag, er vores politik og selve immunosponset, altså verdens immunospons. Men selvfølgelig er der også en stor del, der er betænket af. Violensen af mikroorganismerne, det vil sige, hvor aggressiv, er de vi jo så bakteret i smittes med, hvor stor mængde får vi. Der er meget fokus på især de seneste år, at mikrobiome, det vil sige de bakteret, der bebruger vores krop, både tal og huden, som en normal del af normalplåeren, spiller en stor rolle for både sundhed og sygedom. Vi som lærer påvirker også vores evne til at forsvare små infektioner, ved at give immunendende medicin, der udvækkes mange biologiske præparater, der også i folkreget gør sårbar for infektioner. Der er kunstforskelig nu forsvaret, og der er nogen livsstilsfaktorer, der også spiller en meget stor rolle. Men i dag, der vil fokus altså være utroligt meget på det rent selve biologiske individ. Så min forskning drejer så meget om at forsøge at forstå grundlæggende mekanismer for, hvordan immunsystemet fungerer, og hvordan sygedomsmekanismer er på det cellulære plan, ved at studere patienter med nogle sjældelængde sygedom for at få basal iden. Men pil her på begge vej, og det vil sige, at iden er selvfølgelig også, at vi ud fra det, kan lære, hvordan vi best behandler og finder ny medicin mod sygedomme. Udgangspunktet for meget af det, vi laver, det er, at jeg også ser patienter i dagligdagen i ambulatoriet, og på den måde kan man klassificere nogle af de sygedomme, som for eksempel virusinfektioner i hjernen, meget svære svamme infektioner, patienter, der har alvorligt kommet ned imod det fæk, hvor de er så sårbar, at de faktisk ikke overlever til mere end det første lever, og hvis de ikke får g-therapi eller knovnarspensation, så er der patienter med invasiv bakterieinfektioner, for eksempel blodforgiftning eller lungbetændelse. Der er nogen, der er specielt sårbar, kulturbar, blodsa, altså mykobartige infektioner, og så er der også lidt demodessatet, men som vi også regner inden for dimologiske sygedomme, med sådan en auto-inflammatoriske sygedomme, hvor der faktisk er for meget imunaktivering, og det er også på telsvarande vis før syge. Og vi vil gerne få et skridt videre at forstå nogle af de sættemekanismer, der ligger til grund på de her ting, for eksempel noget om de her tollelejker i sættorer, meget vil på tegseler og antistoffer problemer med noget, der hedder interleukiner og interferoner. Jeg kommer til at tale meget mere om det senere, eller en forhøjde aktivering af noget, der hedder inflammationet. Men først vil jeg sige en lille smule min egen baggrund. Jeg er uddannet både inden for medicin og immunologi, meget betydende for mig, at jeg kom i praktikopholdet en uge i 9. klasse, hos den jordgård på Institut for Human Genetik, og det blev meget afgørende for, at jeg tænkte for, at det er spændende, og studere de her ting og foregår ind i cellerne, og måske også forstå i en medicinsk sammenhæng. Jeg kom tilbage og lavede sådan en såkan-diplomopgave, et år senere under studiet, og har siden da egentlig forsøgt at kombinere det med at læse medicin, og lave forskning, og også arbejde som læge og forsket. Jeg havde også et vigtigt ophold i Paris, inden jeg startede på medicinstudiet, fordi jeg var meget tyd om, om jeg ville læse medicin eller immunologi, men fuld time, både for det ene og det andet, fabriket og fik meget inspiration til det, jeg senere kom til. Så mødte jeg en vigtig samarbejdspartner, Søren Padeland, som jeg kom til at arbejde meget sammen med, og det viser også, at han var baseret i et laboratort med internationale anerkendt ekspertise, inden for studiet af virusinfektioner i mugs. Og vi har tidligere arbejdet meget sammen, og som vi kan se også meget produktivt, så vi nu i dag har tre piger også ud over den farvelige produktion, vi tog det over til Klimland, Ohio, som dengang i det foregående og tusind udmærkede, som er ved at være en mega for interferonforskning, og interferon kommer til at tale meget ved at op, men det er altså et immunhormon, som har anti-viral effekt, og som spiller en troligt stor rolle i det meget tidlige forsvar, og forvivesinfektioner. Så der arbejder jeg i et år, og alt det for at sige, hvis der er nogle studerende eller nogle, som er på et tidligere punkt i karrieren, jeg selv vil virkelig altid opfordre folk til, og ikke følge den slagene vej, men prøve at tage nogle afstikker under vej, og lave nogle ting, man synes er spændende, det kan vise sig at blive meget produktivt, og gøre, at man kommer til, og måske endelig det, hvor man gerne vil. Så blev jeg lavet fra Århus Universitet i 2002, her underskriver i lagelyftet, og det var om i køb min far, der var det igang på det tidspunkt. Så det var et godt udgangspunkt. Så lavede jeg POD hos professor Bevølsberg på biomedicin, som det nu hedder, og fortsat min kliniske lageuddannelse. Og siden der har jeg egentlig været på et fysiologisk museisk afdeling på Skyby, og har lavet dobbeltisputas der forskning, der handler om, hvordan immunsystemet genkender virus og bakterier, og sender sig, at der er en infektion, og hvordan man aktiverer et passende immunerspråndt. Under min uddannelsespeciale lage er der noget, som fik stor betydning, at jeg var med til, sammen med kollega Karsten Tjade Larsen, og opregnede som et internationalt sender for immundefekt sygdomme, hvor vi interesserer patienter med selve immundefekter, og prøver at kombinere det også med at udforske de her sygdomme i detaljer. Og med den basis, jeg havde i meget basale immunologi, der passer det rigtig godt at se, hvor de her immundefekter, og for at forstå på det genetiske, og selve biologiske planer. Så det fører mig frem til, det nuværende status, hvor jeg forfikket professorat på universitetet 2000, og 17 dele mellem Institut for Biomedicin og klietsmedicin, og her er mit forskningsrubel nu, af normalt dygtige studerende, både fra Danmark, og også fra andre lande. Og det er i høj grad deres arbejde, jeg kommer til at vise i resten af forraget. En lille smule introduktion, for jeg er så mega vant til at se på mikroorganismerne valgtigvis, bare for at give et indtryk af, at det, vi har øret med er små ting. Bio, som noget af mindste en, ud af 10.000 mm, som består af nukleensyre, og i nogle tilfænde omgivet, af et membran bakteret, som er lidt større, end 100.000 mm, som kan farves på forskelligvis, og kases i mikroskop. Svamme, gæresvamme og skimmelsvamme, som kan give nogle af de, af utrolig smukke formationer, og endelige paraciter, som i nogle tilfælde, kan ses med det blødte øje, og blive ganske store. I immunsystemet, så er det jo vores forsvar med infektioner. Det skal kunne genkende, og eliminere indtragende mikroorganismer, og det kan man også kalte patogener, det vil sige attiverer en immunrespons. Og hvis det ikke fungerer, så har man en immuneffekt. Et meget vigtig andet ting er, at det skal kunne skældne selv, fra det, der er ikke selv, altså det, der er fremmede, og ikke nok med det, og præsenteres for immunsystemet, skal også præsenteres i den rette kontekst, eller så kan det også give immunopatologi, altså det vil sige, at der faktisk er hvervst instruktion, og i uhatseksmæssigt aktivering af immunsystemet. Og endelig så er det helt karakteristisk andet ting, ved immunsystemet, at der skal etableres immunologisk pokromelse, altså det fenomen, at man når kroppen veder den samvikroganism, så kan rejse et hurtigere, kraftigere immunrespons, og dermed være immun, det vil sige, at man ikke får den samme sygdom. Man kan opdelt i immunsystemet, i det eneste medfølte, og det består i hver grad, af fabriksuterende celler, som har profager, og neutrofilegarne på sygdom, som skal bekæmpe bakterier i blodbanen eller i væve. Der er også soluble mediatorer, som det her komplementsystem. Så er det adaptiv immunsystem, som er tidsmæssig forsænket, men meget specifikt. Så man kan sige, at det endade immunforsvarske købtid, til etablering af det her mere sophisticated, meget specifikke, adaptiv immunrespons, som rådregel består af, begge celler, der laver antistoffer, og teg celler, som kan uddiforteres i en hel række, under typer, og der regulerer immunfunktioner, og blandt andet drepebiosyndicerede celler. Og i virkeligheden, så er de her to adaptive og indlaget immunsystemer meget tætterknyttet, end vi troede for nogle år siden, så aktivering af det indlaget immunrespons er en forsætning for, at der sker modning, og aktivering af det adaptive immunrespons også. Min forresten beskæft, som et enlaget immunrespons, så det er det, jeg kommer til at tale mest om i dag. Så hvis man skal navne nogle historiske milepale her, så er der en imensningkof, så vi skrev de her angroferier, altså grovede eddende celler, som har til formål at være forkost og immunsystemet, og nedbrød indtrengende bakterier. Det fik normalt prisen for det. Og så skete der selvfølgelig masser af ting, næsten, eller mere end 100 år senere, så skete der et andet stort gennembrud for en af de immunitet, nemlig, at Charles January forud så, hvad sidder delviks på teorier, at der skulle være nogle mønster genkendt til sektorer, som skulle genkende nogle konserveret mønstre på mikroorganismer, både på virus og bakterier og svampe, og at det skulle være det, der i gang sat immunsystemet. Og det viser faktisk, at være lige præcis, sådan det hænger sammen. Man startede med studie i bananflure og beskrev en gen, som man kan det 12, som er vigtigt for bekæmpels af svamveinfektion i bananflure. Og som det ofte er, så er der pangangere i det umane- og immunsystem, til det, vi finder i bananflurene. Og det vil sige, at Matthew Toph og Janeway her, for år senere, beskrev lignesystemet i mennesker, som de kan 12-like receptorer, og som spiller en helt central rolle i at aktivere immunresponset mod mikroorganismer. Og de her receptorer, de kan være på sale, overfladerne de kan være inde i sale. Det blev fuldt op her på Spøjdener, som beskrev, at hvis man mangler 12-like receptorer, det var emus, så kan man ikke få det, det hedder endotoxins, så det er en meget central receptor for det, der hedder S-program, negative bakterier. Og altså, fik de Nobelprisen for i 2011, fordi her basale opdagelser og nye indsikter i innate immunitet. Så vi har altså de her receptorer, jeg vil ikke gå i detaljer med det, men de kan sidde ude på salveembranen, de kan sidde inde i cellen i såkaldte endosomer, og der findes forskellige undertyper. Og hvad er det i genkender? Det er forskellige strukturer på virus-bakterier og svampe. Det kan være sådan noget som nukleinsyr, DNA-erna i virus, DNA i bakterier. Det kan også være nogle lippoprodiner på overfladerne virus, eller det kan være cellevægskomponenter i gram positiv bakterier. Er der nogen cellevægskomponenter i gram negativer, der er UPS og andre, som en evnfør. Og der er et stort overlag med de her sensorer, det vil sige, at hvis mikroorganismen prøver at undgå genkendelse, så er der mange tilfælde bakop, fordi det her er helt essentielt for alerser, individ og så overlevet, at de kan genkende respondere på mikroorganismer. Så med den helt basale introduktion, så tilbage til immundefekterne og hvordan vi kan koppe de her sygdomspillede med en cellulær forståelse. En af de første alvorlige immundefekter, der blev beskredet, det var en 1950, og det var den her severekombejde immundefisiense. Og hvis man ser på udvikling af immuncellerne her ind i knovelemag fra nogle stamceller, så skal de uddifonceres af modnes, og basellerne her lige kommer ud pæferien, og de har først immunglobulin M for overfladen modløst til pladsmadsceller, der laver antistoffer. Og jo tidligere der er et block i den her modning af immuncellerne, jo mere gennemgridende er immundefekten. Så den her severekombejde immundefisiense er så tidligt i udviklingen, at man blockerer produktionen af både B-celler, der laver antistoffer og T-celler, der hedder natural killer celler. Så vi skrev Bruton i 32. eksbundet af gammelglobulinemil det vil sige en fuldstændig manglet på antistoffer eksbundet, så det er noget, der rammer drengen, og en meget voldig immundefekt også. Og senere, der blev der beskrevet den her, der hedder CVD-commaverical immundefisiense hvor man ikke fuldstændig mangler antistoffer, men man har ikke særlig god fukommelset i immunsystemet. Det her, det er åbresigt over immundefekter som det så ud i 83, hvor man stort til kunne kende de her B- og T-celle immundefekter og så hadde man de her Variable immundeficiense lartsvig og N- og Very frequent. Og det er jo sådan en rådekasse for at man godt visste, der var mange andre ting, men at man ikke havde særlig stort til det på verden cellulæren eller genetisk nivå. I dag kender vi faktisk mere end 300 forskellige immundefekter som hverfald sejre relativt sjældende, men samlet set, at de vil udgøre en ret stor mængde. Og ligesom man kunne opdele immunsystemet, så opdeler man dem i defekter, der har højre med nedsat evne til at faktisk fytere bakterer specielt i komplementdefekter i antistofnefekter, altså det vil sige når der er forstyrrelse i beg-cellernes udvikling eller produktion af antistoffer i cellulære immundefekter det vil sige forstyrrelse af T-cellerne eller i de kombinerede hvor det både er ting og beg-celler. En vigtig del og også meget spændende ting ved de her immundefekter, det er, at det ikke kun, at der mangler noget, det er faktisk en dystremolation af immunsystemet. Og det vil sige, at alt det her hænger sammen, så vi ser selvfølgelig billede hvor der er infektioner og immundefekt men i høj grad og paradoxat nok så har de her patienter også ofte det, vi kalder autoimmunitet autoimplamation, og det vil sige at der nogle gange er for meget immunreaktion angreb på kommens egetvæv og det vil sige, at det er så en fejlregulation så der er for meget nogle steder og også som udtryk for at immunsystemet spiller en rolle i tumor-servagens mod kræft, så er der også ofte en øde risiko for kræftgødvikling ved de her immundefekter. Lidt mere historie for at se hvordan vi er kommet videre fra 1933 og kunne være t-celler og v-cell-immunefekterne så er der ham her Sjål og Kassanova pionerer inden for identifikation af genetiske basis for primære immundefekter og det her kælder immunologi-innatura og det vil sige meget af vores viden inden for immunologi, den bygger på at vi undersøger immunsystemet imus og nogle gange kan vi fjerne gen altså lave nok out af genemus og se på hvordan immunsystemet så opfører sig og hvordan den mus bekæmrer infektioner men altså mennesker der fra naturen side har en gendefekt og hvor vi kan studere i den organisme, hvad der sker når deres dele er immunsystemet der ikke fungerer så det er en vigtig måde at lære noget om immunologi i mennesker og Kassanova har sammen med mange andre, lad man til at beskrive genetiske basis for mange af de vigtige immundefekter for eksempel, at hvis man har defekt i den her interferon gamle receptor så har man stor øde risk for at få tuberkulose vi går bare til infektioner men det han også har været med i som også er spændende er at sige måske skal vi se det her som spektrum, der er ikke kun defekter der giver øde infektionsmodtagighed der er faktisk også nogle defekter vi kender og som det er drevet af impulsion i at de kan være protektive, for eksempel og nogle defekter i det her doppi antigen på røde lødlamer som beskytter mod malerieinfektion og som på den måde bliver selekteret og måske skal man også se på, at hele det her rådszone, hvor der er en differentsværdeskrig af infektioner der er nok en del mere end vi kender til nu, hvor der også er meget genetisk, der bestemmer om vi bliver mere eller mindre alvorligt syge udem at vi nevendigvis vil kalde et primært mundefekt så vores tilgag til det her forskningsområde er altså at identifisere patienter som har øde infektionstidenen så langvej i svært behandling af infektioner eller kroniske infektioner med hybemikrovanismer eller med nogle mikrovanismer som ellers ikke normalt og udgiver infektionen vi ses i mutsystemen fungerer og så laver vi sekventering af arvevassen og prøver at finde sygdomsfremkanien med genutstationer og følger det også op med cellen, biologiske studier for at se, er det nu også rigtig at der functionent er noget i vejen her jeg vil sige en lille smule om det her exosekventering det er jo ikke kun noget, vi bruger en frimule effekter, når man ender for udforskningen af mange medicinske sygdomme og det er simpelthen, at man ser hele kodenen arvevmassen og her af kommer der så en meget stor mængde af varianter selvfølgelig til sygdeland, raske mennesker så har alle utrolig mange varianter i genomet i forhold til en referanset database og kunsten her er så på en eller anden måde at finde noget i høstdagen altså gennem forskellige filtrer at finde ud af, om der er en sygdomsfremkaldende mutationer eller varianter i det her genome så hvordan kan man gøre det og det er faktisk ikke nemt at overbevise sig selv eller de beviure, hvor man incender sin nedskab i arbejdet til publikation og er det en ny imuneffekt i en basepass-indring her i genomet er årsagen til en sygdom eller har spillet en vigtig råle for at man er øgede disponeret så hoden, vi arbejder på er på forskellige vibrorer der er på forskellige bioinformatiske prediktioner af, hvis der er en ændring i vores DNA hvad vil det så gøre ved prolinet vil det predikteres at få en ændret følning eller en ændret funktion af den grund hvis vi ser på nogle meget sjældnes sygdom, så vil vi også forvente, at de genetiske varianter skal være tilsvarende i sjældene og hvis det er noget eller evolutioneret konserveret i genomet helt fra muse eller endnu mere primitiv organismer til mennesker så er der også større chance for, at det her er en vigtig sted i genomet, hvor et fejl vil have et betydning og så skal man eksperimentelt prøve at vise, at der andet sagde i nu en respons enten i cellemodeller eller i dyremodeller og den som gyl af standard her, det er, at man i-patient cellerne kan indsætte den normale protein, når det er normalt igen igen og så vise, at nu opfører de celler sig normalt ligesom de raske kontroller så det her, det kan bankes op af selve biologiske ting og dyremodeller specielt muse så er der også et andet kriterium her, som jeg har stillet spørgsmåltejn med, og det er at man har også forestlået, at det gel eller det protein der er defekt, det skal indgå en kalt selve biologisk funktion, som er relevant for syddom og det giver rigtig god mening hvis vi finder, at der er defekt i det her interferon, og vi ved, det har en antikeral mekanisme, så giver det mening at finde en ny syddom men noget af det, som er spændende inden for det her felt, det er, at det viser sig nogle gange, at man finder defekter i helt andre grænne af selve biologiske funktioner, for eksempel DNA Repære cellicyklus helt andre metaboliske processer, som viser sig på den her måde, at de har faktisk også en vigtig rolig immunsystemet, og det her er sådan en engangsport til at finde ud af det, ved at studere det i detaljer, så vi kan lære noget nyt om immunsystemet ud fra de her defekter, hvis vi tørrer at tro på, at nogen af de mærkeligt hits finder, at måske faktisk også kunne være syddomsfraktikaldende, selvom det ikke ser ud til de første omgang. Så efter den her lidt bredere introduktion så vil jeg fortælle lidt mere om nogle af de store infektionssydder vi har arbejdet med, og nogle eksempel om på patienter, hvordan vi har undersøgt dem, og hvad vi konkluderer om immunforsvaretet for det. Og noget af det, jeg har interesseret mig folk gennem et del over er hvivesinfektioner i hjernen det vil sige meningitis og meningitis, altså hjernet hendebetændelse og hjernet betændelse. Og pyrotesen er her, at ofte er hvives har den samme aggressivitet, og for eksempel for her, hvis hvives har 40% af voksne, dem læggende eller tændt i mærkesystemet, så hvorfor er det ganske, ganske fort at få infektion i hjernen det må være verksindivids immunforsvaret, der måske ikke kan kontrollere hvivesfor. Øhm lidt mere om immunsystemet eller immunmekanismerne over hvivesinfektioner, der er nogle sælle Øhm, intrensikke eller sælleautonome Øhm, hvor sæller kan undergå sælledød, der er restriktionsfakt tore som begrænser hvivesinfektion i sæller og der er også stillet af autofagi hvor sællen selv kan nedbryde og spise i sælle, konstituender eller hvives eller bakterier så er der også de sælle intrensikke, hvor der kan hvor sællen kan blive påvirket af interferon og sylukiner altså immunhormoner som amende til og stimulerer immunsæller til at bekæmpe infektion og også de her natural kildersæller som også en del af det tidlige innate immunrespons og hvis man ser på det på den her måde i gæte uden at gå og alle molekylere det tager så er princippet her, at når sællen influiseres med hvives så er der de her pattern recognition receptor altså de her mønster genkendelsesreceptorer som Vensitof og Janeway skrev og de genkender altså strukturer i hvives, de signalerer ind i sællen til forskellige adapter molekyler kinaser og ultimativ til de her transaktionsfaktorer som går ind og forvirker produktion af polyiner immunhormoner det kan så give en antiviralt respons det kan give inflaration altså betaltelses tilstand med produktion i interleukiner og også sælgedød som er lavet det er den mere om ind af et immunitet og interferon først beskrevet af Lindenmand og Isaacs innen 1967 den her antiviralt soluble factor som er vigtig i et meget tidlig fase under infektioner til at begrænse hvivesinfektion og først sænder tager det andet stymonesystem med T-cellarantistoffer altså over interformer det signalerer via receptorer og hvor ind i sælgene aktiverer altså en hel rejle i interformstimulerede gener der kendelses mange, mange forskellige af dem som altså samlet set begrænser hvivesævne til at dele sig rekryterer andre immunceller til at komme og bekæmpe hvivesinfektionen og i det hele taget er med til at bekæmpe hvivesinfektionen interessant nok så var der også allerede i slut 90'erne en personer hed Ion Græssers som beskrev at det her interformer selvfølgelig havde mange positivt ansikret mekanister men måske også havde potentiale til at være skadeligt og som vi vil høre om i anden del af det her fordrag så kender vi nu sygdom med både hvor der mangler interformen men også nogle, hvor der er forvejet interformer som også er skadeligt for organismer mere om det her hvad mange tager interformer og det er den sygdom som min gruppe specielt har studeret nemlig herbes interformitis altså hjernetbetændelse med herbesvives det etablerer den tans her og lægger i centra G minusgang og kan altså reaktiverer og give meget alvorlig hjernetbetændelse kunne ud i 3-4 miljon per år så vi ser cirka 25 patienter i Danmark med herbeshjernetbetændelse og der er beskrevet af Casanova at i børn der er der en helt rejke immundefekter som kan disponere til at man har højere risiko for at få hjernetbetændelse med herbesvives og det er nogle immundefekter hvis man ikke kan genkende virus ved den her tollelejkere centra 3 eller hvis man har defecter i den her signal kan skade der altså beføre til et formproduktion i hjernen og hvis der er noget gavet i det så har man altså højere risiko for herbeshjernetbetændelse vi var interesseret i at se hvordan det fungerer i voksne for det her det var kun i børn og er det virkelig kun den her tollelejkere centra 3 vej eller det andre mod kylere i immunsystemet som kunne tænkes at være defekte i nogle af disse patienter så vi fandt 16 patienter der havde været indlagt på infektionsmilistinsk afdelning med hjernenbetændelse med herbesvives gennem en 10-årig periode og en patient her var vi specielt interesseret i en år kvinde som havde meget voldig forløb, var på intensiv afdelning overlevede men med alvorlige men men da vi sekventeret indes DNA så fandt vi et defekt i et molekyldet i af 3 og i kan se at bioinformatiken hjælper os ikke så meget til at se om det virkelig er betydning fordi det siger damaging eller probably damaging så de her gedetiske analyser skal selvfølgelig føles op med nogle funktionale studier vi kan se hvor i molekyldet denne her mutation var i et regulator af stomale, vi kunne også se at patienten ligesom kontrol udtrykte molekyld på problemnivå så vi miste ting at det må være funktion af molekyldet der er defekt her men vigtigst af alt så kan i se at når vi infiseret sælger fra patient med herregud simplexvideos type 1, altså råsagen til herreguds hjernet betaltelse så kan i se at hvis man sammenligner med raske kontroller her så laver de en teforol men det kan patienten ikke når sænderen infiseres med herregud så der ser ud til at være et eller andet helt aflig patient i forhold til når vi sammenlider raske kontroller og nu bliver det sådan lidt mere indmæglet men i sensen af det her er at når vi prøvede at udtrykke det normale i af 3 polien i celler så laver de en teforol men hvis vi udtrykker den varian som findes i patienten i de her celler så laver de overmodt i en teforol hvis vi i patienten går tilbage og indsætter det normale i af 3 polien så kan de igen lave i teforolen så på den måde er det ret overbevisende kan sige ja men det må simpelthen være den effekt her som gør at patienten ikke kan lave i teforolen når vi sætter tilbage i hendes celler så kan hun igen på samme niveau som de raske kontroller så det vil sige at det her er så beskrivelsen af et nyt mål kyl i signalvejen nedstrømmes for mange af de her mønster genkendelsesreceptorer der genkender virus som formand vi har været med i den årsage til at hun fik alvorlig herbesjernebetændelse og vi kiggede i øvrigt i alle de her 16 patienter og fandt i cirka en fjerde mutationer i forskellige molekyler i den her signalveje så der er nok en vigtig genetisk component og der er nok også flere genetisk årsager til herbesjernebetændelse og der er måske også patienter hvor der ikke er genetisk component og den her signalveje vi kan godt høre en historie ved at høre pausen og kaffe et andet virus der minder meget om herbesviges det er vajsalisosterviges skolforviges og vi kan givet videre og undersøge lidt mere i bundet og spørgsmål vajsalisosterviges her ved man ikke så meget der er ikke rigtig en god musemodell for det her, fordi det inviserer men man har en lidt tilsvarende problematik hvor skolforvor meget udbredt alle får det her i Danmark hvor vi ikke vaccinerer, det gør man i Tyskland og i USA eller andet kan reaktiverer til helvedesid hvis man er immunsvægget eller elfor og når man får meget alvorlig infektion det er alvorligt hvis man får det i voksne eller der kan man få en alvorlig lungbetændelse alvorlig for gravidet og i 1 til 3 kv10.000 der kan man få alvorlig infektion i hjernen med skolkoberviges enten under eller efter forløbet af skolkober eller jo 12 senere som voksen i led af at man har en helvedesid og den opfører sig helt anderledes i en herbeshjernemetændelsen der er blevet en anden ofte påvirking af hjernens kar det vi kalder en vasculit så det er et andet sygdomsmekanisme en herbes her der undersøgte vi 21 ellers raske børn som havde haft svære skolkober og skolkobervige infektion i hjernen og i 4 af bygderfand vi varierede der i de samme gener her hedder Pold R3 8 og C i patienter der havde fået hjernemetændelsen og det er nog meget sjældende varierende og de predicterede at kunne give hvert fald lille ændre produktens funktion vi gjorde lidt det samme som beskrevet før hvor vi infiserede patientcellerne med virus og målt antiviralt respons og målt også på hvor meget virus der var i cellerne og som vi kan se her når vi stimulerer men vi kan her som aktiverer den her RNA polymerase 3 så kan patientcellerne slet ikke reagere og når vi ser på patienterne celler så er der mere virus i patienterne end i kontrollerne så de her Pold R3 8 og C så er det en del af et stort en hymekomplex i cellen som er men til at genkende DNA der finder sig ude i i cytoplasmaer cellerne vi ved godt der er masser af DNA end i kerlen men når der er DNA ude i cytoplasmaer så skal plukken reagere på det og det DNA det kan jo så være for virus eller bakterier det kan faktisk også nogle gange være vores eget DNA og det kan give alvorlig autoimmonsytom hvis der er DNA ude i cytoplasmaer for det forkerte sted men i hvert fald så når man har det fik her så har vi den problemer med at danne et antiklørende respons og problemer med at danne nok interform og vi gik videre med også at se på boksnefacil, og det her det var børn og det her det er faktisk to monosygodiske altså identiske tvillinger som begge to havde så meget påfaldende psykisk hvor de begge to i tyverne fik hvad der mindede om mødning, hvor de fuldstil blev meget dårlig og fik lammelser eller føleforstyrelser og hovedpine et fuldstændig samtidig men over en overrække og når man lavede emerskanier kan man se at der er så nogle elementer i hjernen og også røgmarven så det her det blev toglet som at det var sådan en maskulint de havde hver gang de blev undersøgt i røgmarvtsvæsken i de her anfall så havde de skøjdommives i røgmarvtsvæsken og hver gang, og så blev de sat i antiviral behandling med det der hed Assyklovir og hver gang man holdt pause så fik de faktisk anfall igen og så kan man sige det her det er en meget meget sjældelig stor oplevelse for én patient men når man så oplever det i to patienter der oplevede identiske tvillinger så vil genetikerne sige der er meget suspekt og det tyder meget på at der er et eller andet genetisk som de to tvillinger her har tilfældigster disponeret til den her sjældens sygdomspræsentation og vi fandt da vi lavede deksonsekmentering og dem også DNA-sekmentering igen en defekt i den her RNA-primeraset 3 altså som genkender DNA og igen kunne vi se det her det er så en af tvillingerne at de altså har lavere antiviralt respons når de bliver stimuleret med DNA fra skoldekoppe virus så de her ting jeg beskrevede anbåde skoldekoppe virus det er altså at man kan få alvorlig skoldekoppe infektion i hjernen og formentlig i høj grad betinget af hvis man ikke kan genkende genomet fra virus altså den her antiviralt interferon men man til den historie hører så også som jeg allerede nevnte at interferon altså også kan være skadeligt og vi kender faktisk sygdom ved et eikrætibutiersyndrom hvor man har abnormiteter i nedfredning af DNA i metabolismen hvor der er ophovedet for meget DNA i sænderne hvor man laver for meget interferon og lige som den her sager vi også hvor man altså får alvorlig gennem at have for meget interferon specielt neurologiske problemer og også de her autoimmune ting med hud og lunge forvirkning så som alt andet i nu systemet så skal det balanseres det er ikke godt at mangle noget og det er heller ikke godt at have for meget interferon jeg tror faktisk at det vil være fint med pausen her så går vi videre om en krater så efter den her basale introduktion så det der følger nu det egentlig nogle patient eksempler hvor jeg prøver at beskrive sådan lidt spektrøjet af de sygdomme vi ser og igen hvordan vi undersøger dem både genetisk og immunologisk og også til sidst lidt mere med nogle kliniske perspektiver med hvor langt er vi egentlig nu med at udnytte den her viden til at forbedre vores dianostik og behandling af de her sygdomme og udvikle nye teknologier i udforskningen af dem så det her det er nogle eksempler nu går vi lidt videre fra de viralt infektioner i hjernen det her det var en patient som jeg så i ambulatoret en torførre og ikvinde med de her fødder som havde set sig nu i mange mange år og som I kan se så behøver man ikke være meget subspecialiseret for at kunne tænke det her det er der ophåffalende og det er virkelig usøvanligt hun havde faktisk gået vores hudlægerne også i mange år men de havde ikke rigtig fundet ud af, hvad det her skyldes der kunne være i en lande soreriasis variant eller måske et eller andet med bordet men i hvert fald så er det jo meget voldsomt der var også taget biopsier fra det her og når man lavede en sølvfarveling så kunne man godt se at der var sådan nogle svampe vi lavede exonsekventering altså genetisk undersøgelse af hin og fandt at der var defekt i en transcriptionsfaktor her ind i cellen der hedder stat 1 og det var der faktisk både hos patienten hos hens far som havde noget der lignet men ikke helt så voldsomt og formeligt had det også været det i farfaren som ikke levede længere han kunne ikke undersøge, men han havde haft noget der mindede om det der var ikke helt så markant som patienten her så vi begyndte at slå op i børn og se en stat 1 her, hvordan kunne det passe kunne det have noget at gøre med svampeinfectioner, givet det her mening og det viser så faktisk rigtig nok, at det her, det er regulationen af nogle T-celler nu er vi over i det adaptive immunsystem og den her undergruppe af T-celler de laver nogle interleukiner der hedder interleukins 17 som spiller en stor rolle for lige en eller bekæmpligse af svampeinfectioner og faktisk så for at gøre historien lidt mere kompliceret, så er den her det er faktisk en negativ regulator men den variant her den gør at den har det man kalder en generfunktion så den virker kraftigere, det vil sige den lukker det hele med men det samme resultat er altså ret mange af de her interleukins 17 immunhormoner og I kan se her at den meget positiv historie er at da vi så fandt ud om det her, det er faktisk svampeinfectioner, og vi skal ikke give immunsuprimerende behandling, det gør det kun være, men vi skal give antisvampebehandling i tre måneder, så blev føderne på den her måde og vi kan forstå det hele også ud fra at hvis man ikke har det her interleukins 17 som virker specialt på hud og slimhænder og specialt har en rolle i at bekæmpe svampeinfectioner ved at lave antimicrobielle og antisvampepeptider ved at danne cytokiner og chemokiner og rekruterer de celler, der skal bekæmpe svampeinfectioner så det var altså det hun manglede fra det her kunne vi finde den rette behandling og hun kan nu gå med hele anden min vis sko men har altså den her defekt, der gør at hun skal have livslamp svampebehandling og faktisk også antibiotika fordi med den her sygdom har man også sød risiko for at få infektion med de bakteriet stafløkokker det her er en anden patient de står en som børnelagerne fulgte og hvor man allerede ret tidlig godt vist at han fejlede et eller andet med infektioner men også at han havde en lidt påfaldende fremtreden her der er påvirkning af hård meget tyndt og nogle også lidt specialitanner og det er et andet tema, der går igen ved imod defekterne at det ikke kunne infektioner, vi ser nogle gange så er det også nogle defekter, der påvirker udvikling af andruk af en system og knovler bennevæv, karr, hormoner så der kan godt være påvirkning af meget andet end lige det, der har at gøre med immunologi og infektioner det der var lidt vanskelig i udredningen eller i diagnostikken den her patient, det var at vi havde meget hurtig mistanke om at han havde det her, der hedder ectodermalgysplasim, imod en defekt og man kender godt to molekyler der kan være defekte og det gør, at man ikke kan lave den her vigtige transcriptionsfaktor, der hedder NFKW som er med i aktivering af immunospondt men vi lavede ikke som sekventering og vi kunne ikke finde defekter, mutationer i nogle af de her to gener så vi tænkte, at det er en ny sygdom der påvirker det her system eller der er noget, vi har overset vi undersøgte at han sælger og der kan I se, at hvis man stimulerer sælgerne med nogen immunstimulation her enten det her LPS fra gram-negative bakteria eller et andet cytokin, der hedder TNF-alpha så gik også til, at den reske kontroll laver masser af inflammation men patienten sælger og reagerer næsten ikke og fordi han havde mange infektioner med pneumokokker bakterier så stimulerede vi også, at han sælger den, vi sidder med levende bakterier og der kan igen se, at han kan overhovedet ikke aktiverer de her cytokiner i forhold til kontrollerne så et eller andet er der galt I kan se infektionshistorien her at han var første gang indlagt med blødeforgiftning tre måneder gammel og havde allerede haft syv episoder her som sødt måneder gammel med forskellige bakterier lungebetændelser øreinfektioner fik også en blødeprop i lungerne udviklet så det sværer også en assistent infektion med mykobakterier altså en form for tuberkulose og døde faktisk under knorlemagstransplantation fordi han på det tidspunkt havde fået så mange meget kompliserede infektioner her, der viste sig faktisk og det var jo så beklageligt at det tog så lang tid for os at finde ud af hvad han fejlede at han ikke blev transplanteret tidlig nok men vi fandt så endelig ud af at vi begyndte at kigge på ikke kun de kodende sekvenser i genomet men også på de her områder i genomet som vi har og som er regulatoriske og ikke kodende, det havde introns at han havde faktisk en variant som er meget vigtig for at processere ærnav til at det kan blive til protein og der skal der splices nogle områder ikke kodende ærnav og den her mekanisme var altså forkert hos ham det gjorde at han lavede så ærnavfragmenter her i forskellige længde og essensen er at han lavede ikke det her nemoprotin der kan I se patienten i forhold til kontrollerne så selvom det ikke var i de kodende sekvenser han havde sin mutation så var resultatet altså det samme at han havde nemodeffekt og det er så et eksempel på at det er en helt ny biologisk mekanisme der giver det her billede og heldigvis så kan vi også godt bruge det lidt klinisk fordi patienten her lever så ikke længere men har afvet varianten fra sin mor der er rask fordi det er ekspundet men der er to søstere og på et tidspunkt vil det være relevant at undersøge at de bære er den her variant og hvis de så skal være gravid så skal man nok lave noget diagnostik fordi at det her er en så alvorlig imundefekt at det ønsker man ikke at hvis det er drænge her så får de samme meget alvorlig dødelig forløb et andet eksempel på udredning af nogle patienter her der er vi ikke helt så langt i nu det her er mere noget som vi er i gang med lige nu det er det der hedder molerem meningitis hvor man har igen hervesinfektion igen og igen så her skal I forestille jer patienter som altså har meningitis og bliver indlagt måske 2 gange om året nogle af de patienter der er med i deres studium de har været indlagt 8-10 gange med virus meningitis alvorlige symptomer med hovedpine og feber og nakkesdivighed og så mening efterfølgende med koncentrationsproblemer og hovedpine og depressioner og her er vi igen tilbage til lidt af det samme som med hervesjærnebetændelsen at vi har næsten altid alle sammen herved simpelthen virus liggende i rygmarven latent i dvale men nogle ganske personer kan altså ikke rigtig holde det her virus latent og ved de fleste der sker der det vi kan få for kølesusor eller genital her hvis man er altså ved nogle ganske få patienter der går virus altså ind i rygmarven og ind i centraernævesystemet og giver meningitis og hvad er det der gør det ved de her få patienter her har det lykket os at samle i Danmark 17-18 patienter med den her sygdom og I kan se når man kigger i rygmarvesvesken så har de så nogle specifikke celler som er karakteristiske ved den her tilstand som hedder moleræt celler som altså er store aktiverede immunceller det her det er noget vi ikke er helt sikker på i nu men det vi har fundet lagt mærke til der vi lavede genetisk undersøgelse på de her patienter det er at der er faktisk flere af dem som har varianter i det der hedder autofagivajen og det er ikke noget man ved så meget i forhold til sygdom man ved at den her cellepiologiske process hvor cellen laver en doppel membran altså nedbrudder, brugte celler organeller, virus og bakterier det er en meget vigtig process for cellens homostase der er ikke rigtig beskrevet sygdom relateret til når det her ikke fungerer men vi vil undersøge om det kunne være at de patienter her med varianter i nogle af de komponenter om det kunne disponere til molera, meningitis og det kunne godt give mening fordi det her kunne godt være en vigtig antiviral mekanisme i hjernen vi ved, interferon er skadeligt i centralen af systemet og neuroner laver egentlig ikke så meget interferon, men den her autofagiproces er vigtig for menelig til at bekæmpe biosinfektioner så det vi er ved nu det er at se på patienterne celler og se om vi også kan vise functionelt at den her autofagimekanisme fungerer anderledes men jeg tør ikke sige om det er tilfældet nu, vi kunne være at udforske det et andet projekt, vi har igen biosinfektioner i hjernen som er en tema i min forskningsgruppe det er polio og hver gang jeg navner det synes folk at det er godt nok mærkeligt at studere polio det er jo noget som er slut da W. H. havde også en planer at polio skulle være udrydget i år 2000 det er ikke fuldstændigt lykkedes men i kan se kæmpe fremskridt fra 88' til 2014 og nu er det også sådan at polio kun findes ganske få steder af Afghanistan, Pakistan Nigeria blandt andet men også en lille smule blandt syvisk syviske flygninge som udtryk for at i lande hvor stater der bryder sammen sinationsprogram og ikke fungerer så kan syvdomme som vi troede var næsten udrydget altså bluse op igen og blive en trussel polio er et video som infiserer de her motoriske forhåndsceller i rygmarven og det er det der gør at man får lammelser og de helt store epidemier i 50'erne der var der jo mange, mange tusind og også mange som overlevede med lammelser så i det her projekt der har vi været i kontakt med patienter fra polioforeningen og rekruteret 20 patienter som havde polio i 50'erne altså det var mens de var børn og det er også et studium som snart skulle laves kigge godt og regne ud, det er nogle ældre patienter men som har givet den af og sælge materiale til at vi kunne søge den og ved polio der er der også lidt det her med at af dem som bliver smidtet med poliovirus der er der faktisk kun under 1% som rent faktisk får poliovirus ind i rygmarven og bliver lammel så man kan sagtens have polio hvor det bare opfører sig som en influenza og igen det er jo samme virus under et udbrud et givenssted så det er nok noget der er nok også noget i individets kig og immun og spons der er afgørende for hvor svære infektionen bliver der var et slight som ikke viser men i det jeg kan sige med polio det er i hvert fald også at vi har fundet at i de her poliopatienter der er når vi ser på poliovirus mængden i patientceller så den meget højere end i kontrollerne så vi vil undersøge os om vi kan finde frem til hvad det er for nogle genetiske varandre der kunne måske være medvirkende til at de her patienter fik svære polio og lammelsom lidt om influenza nu bare temaet for den her forlæsning og noget med at influenza skulle forklare os fra ATZ og det kan jeg på ingen måde gøre men jeg kan sige en lille smule om hvad vi har fundet af influenza men der er stadig mange ting, vi ikke ved i hvert fald influenza virus rammer jo i epidemier og ind mellem verden som spændende pandemier vi har indsamlet materiale her fra patienter som havde den her så kallet svininfluenza H1-1 i 2009 og 2010 og der har vi igen set på patienter som på intensiv afdeling i respirator og som ikke havde andre kendt de spunierende faktorer til at blive så syge vi ved godt at man har øjet risiko for at få svære influenser hvis man har chroniske lungeproblemer kol, ryning sukker syge fede med graviditet af alle samme risikofaktorer men vi har så set på nogle patienter der på tross af at de var relativt unge og ikke havde nogen af de her risikofaktorer alligevel blev meget svære at syge af influenza under den pandemi og her er så en af patienterne hvor vi har fundet en defekt i det her molekyle der hedder regae og vi tilbage igen i at det her er en af de mønster genkendelsesreceptorer som det dekterer ærne som er en vigtig del af influenser vi er ude på genom og vi kan vise i patient cellerne at fordi der er en defekt i det her molekyle så afbrys den her sinalkaskad ind i cellerne og igen her er det et problem igen at patienten ikke kan lave ret meget interferon I kan se her det her det er patient cellerne sammenlignet med kontrollerne og igen kan vi også vise at hvis vi så i patient celler indsætter og udtrykker hvilke type molekylet af det her regae så kan der igen laves interferon når man infiserer cellerne med influenser af virus en anden patient fra den kohorte vi har undersøgt har også en defekt med et helt andet molekyle og igen så var det en variant vi tænkte nej den er nok ikke syddomsfremkalende for det her det slækkede kodende region af det her molekyle som hedder IF3 og det er faktisk det samme molekyle som jeg beskrev i patienten med herbes hjernebetændelse så det er sådan variant som ligger her ude i de ikke kodende dele men patienten laver ikke proteinet her og I kan se meget, meget markant at det her det med rødt at hver gang vi infiserer cellerne med influenser virus det er faktisk en starme som er specifik fra den her pandemi på et eller andet og også en anden type influenser virus så laver kontrollerne massere patienten laver ingenting det samme her kontrollerne laver patienten ikke og det gælder for alle interfroner under typerne alpha beta og gammel så der er en oplagt antivial defekt i patienten celler og når vi går videre og ser på at lave det der hedder RNA-sik at de her interferon inducerede gener så kan vi se at patienten her det røde det her jo mere man laver af de her proteiner at patienten her ser anderledes uden de to kontroller så der er en helt række antivirale effektor som ikke bliver lavet i patienten når man infiserer cellerne med virus så igen det ser ud som om at interferon igen kan vises i patienter her og disponerer til meget svære influenser i nogen der ellers ikke bruger det blive så voldsomt syge af influenser en lille smule om hiv jeg tænker jeg vil prøve at dække nogle af de store infektionssygdomme og ikke kunne de meget sjældne det her er et studium hvor vi igen for at lære noget om sygdomsmekanismerne har undersøgt hiv infiserede patienter og dem der hedder elite controllers og de er elite controllers fordi de kan være infiserede med hiv og i modsætningen til andre hiv infiserer så kan de faktisk leve i 30 år uden at hurtigt udvikle imune effekt så det normale forløb af hiv infektionen er at man når man infiserer så falder t-cellerne altså man får tiltagende cellulær imune effekt over tid og i gennemsnit efter 12 år 10-12 år så er ens imune system fuldstændig ødelagt i hvert fald det er et aktiv imune system og man dør af forskellige infektionssygdomme med mindre man får behandling hellevis har vi jo behandling nu og sætter alle i behandling så snart vi har genastiseret hiv infektionen men det gjorde man jo ikke tidligere så vi har altså her fundet nogle patienter som bliver smetet i fyrterne og hvor det her t-celletall forbliver højt i 20-30 år så man kan tages sygdomshistorier og hvor vi tænker hvis vi kan forstå hvorfor de kan hervives i kroppen uden at udvikle AIDS og imune effekt i så mange år så kan vi måske identifisere nogle cellulær targets for terapi eller prøve at finde ud af at det er nogle af de her ting der gør at man ikke bliver så syg af hiv infektionen så vi er segmenteret igen ved at se på den danske hivkohorte vi har fundet i alt 16 patienter fordi den her elite controller findotypende cellen det er kun 1,5% af de danske hivpatienter som har det her med de kan tåle og have hiv uden at få AIDS og der har vi fundet forskellige varianter der er ikke en et enkelt molekyle faldes for dem som kan forklare det hele det havde vi heller ikke regnet med men i hvert fald så er der et mønster i at forskellige defekter i immunsystemet der gør at virus ikke rigtig kan komme ind i cellerne eller dele sig eller måske lidt mere overraskende hvis der ikke bliver lavet ret meget interferon så klarer man sig faktisk bedre fordi der er mange teorier om at i virkeligheden så er det det at immunsystemet genkender virus og laver et antiviralt interferon og sponge der i sidste ende giver en vedvarende immunaktivering der udmatter immunsystemet og gør vi for immundefekt og AIDS så i virkeligheden så klarer patienter sig bedre hvis de ikke laver så meget interferon så bliver deres immunsystem faktisk ikke så udmattet og det pakkes også op af studio i primater hvordan vi skal udnytte det videre det ved jeg ikke helt men det er i hvert fald et samlet billede at patienter at deres immun respons mod virus er lidt anderledes end dem der prokredier hurtigt og bliver syge hurtigt så tænker jeg efter hiv bliver jeg også nødt til at nævne lidt om tuberkulose selvom vi ikke foresker om det og det her det er nogen igen resultat og lavet af Casanova der som har lært os om immunresponsen mod tuberkulose tuberkelbaksilen identificeret Robert Koch i 1882 og jo gennem tiderne en af de helt store infektionssygdomme og stadigvæk i udviklingslande er jo 1,8 til 2 millioner dødsfall overligt og mange mange individer infiseret og specielt også hvis man har hiv samtidig er tuberkulose ekstra sandsynlig at få så der er en lille gruppe af de patienter der får tuberkulose som også har en genetisk disposition til det det er kun en meget lille fraktion men igen kan det læres noget om hvad der er vigtigt immunresponsen mod tuberkulose og her har det vi så baseret på hver enkel af de her defekter det er det effekt der som er fundet i individuelle patienter og det er lidt indviklet men det her er altså sådan en makrofag som er infiseret med en mykobakter og for at mykobakteren skal blive bekæmpet så skal makrofagens selv lave et immunhormon der hedder intellectin 12 det skal virke på en receptor herover på t-cellen fra det adaptive immunsystem og den skal igennem lave en programma som virker på en receptor på makrofag og det her er så meget elegant at vise, det her er 20 års arbejde og det er studier af mange, mange patienter at hvis man mangler en komponent i enten sinalmolekyllet eller receptoren på en af cellerne så har man altså en øget risiko for at få tuberkulose og det her er sådan også et eksempel på at det er et sted hvor immunsystemet hos mennesker fungerer anderledes indimus for det her er man faktisk ikke fundet det samme imusemodeller så det er et eksempel på hvordan vi vil studere patienterne kan lære noget om immunologi specifikt i mennesker så vil jeg sige lidt om en immundeffekt som vi til gengæld ser en del af det er det der hedder almindelig variabel immundeffekt også som er et billede med gentagende lungebetændelser bihulbetændelser ofte med otarmeproblemer lungeproblemer så er de her autoimmune fenomener og det er også i høj grad koalerede til autoimmune sydomme som er nævnt lidt i starten det vil sige der er en overrepræsentation her af patienter der har type 1 sukker syge ledigigt og andre autoimmune sydomme forstået mildt og igen øget risiko for kræftudvikling og sådan her kan det se ud den er placeret herover jeg har allerede nævnt den og det er altså forskellige defekter der ikke produceres nok antistoffer og heller ikke nok hukommelse men formentlig også andre dystrevelation i hele den her modning af B-cellerne og her har man efterhånden fundet ud af at i en lille fraktion 10-15% skyldes forskellige defekter de fleste af dem har at gøre med aktivering af B-celler så det er overflade molekyler eller sinal molekyler i B-cellerne som laver antistofferne eller det er nogle af de molekyler der interagerer med T-celler og det har man altså fundet i nogle patienter og vi har også undersøgt en gruppe af de her CVD-patienter og grunden til at det her er meget direkte relaterede til det kliniske det er at CVD er en meget heterogen sydom så de har alle sammen alvorlige infektioner men det er cirka 20% der har det her med at de har autoimmunitet og kræftudvikling og i virkeligheden så er det måske egentlig forskellige sydomme det er i hvert fald en helt forskellig pronosepatienterne har og hvis vi kunne vide allerede når vi diagnostiserede dem nogle immundefekter der var relateret til det her alvorlige forløb så ville vi meget bedre kunne vide hvilke patienter vi skal skande hybjer hvor vi skal tage biopsier for at udlykke kræftudvikling og i det hele taget dem som vi skal gøre nogle særlige ting ved at give en særlig behandling og det tror jeg noget af det som man i løbet af få år vil have en viden til at man kan lave en meget mere specifik behandling til enkelte gruppe af patienter CVD her er meget taknemmelig at behandle vi har immunglobulin altså antistofbehandling udvundet fra Donor det startede man med i 50'erne Bruton hamnen der beskrev denne ekspondende agama globulinemi han var den første til at give antistofer først intremuskuleret og senere har man fundet af at give det intravenøs og det vi gør allermest nu det er at give det subkotan ind i huden, hvor patienterne selv kan tage denne behandling hjemme en gang i uden så en fantastisk god behandling til at rekonstituere deres immunsystem med angår antistofmangenen og forhindre lungbetalelser og bihulbetalelser men det ændrer ikke på at der er den fundamentale dystre emulationer det vil sige de har stadig problemer at give en nød risiko for kræftudvikling det ændrer det ikke at vi giver det her immunglobulinen så nogle gange er vi i den paradoxale situation at vi er nødt til at give noget imun, dæmptende medicin til de her patienter med immundefekter jeg tror godt man kan høre det kan man ikke er det bedre nu? jeg får lige en lille kause er det bedre? ja det er bedre jo så den point jeg vil lave her var at nogle gange er vi nødt til at give imun, dæmptende behandling til patienter med immundefekt for at kontrollere de her dele hvor deres immunsystem reagerer for meget så det kan være en svær balance gang nu videre til at fortælle lidt igen om det her hvor der er for meget inflammation hvor immunsystemet er overaktivt og det er en gruppe af sygdomme der hedder auto-inflammatoriske periodiske febersyndromer så titlen siger egentlig alt hvad der er meget canceristisk for den her gruppe af sygdomme det er altså patienter som med en vis periodisitet det kan være sjæle uge meget præcist og det kan også være hybjer eller sjælner og mere variabelt men der får de altså feber anfall høj feber som om der er en alvorlig viral eller baraktel infektion og så kan de samtidig have effektion af pud eller led nogle gange også fra centralne her systemet og nogle gange kan de have godt som mavesmærter og der har man fundet ud af at de så det her såkaldte inflammation det bliver overaktivt det vil sige terskling for at det aktiveres den er alt for lavet og det vil sige at vi laver det her kastbase 1 der omdager forestatet til interleukin 1 til interleukin 1 og interleukin 1 det er kroppens feber hormon hovedregulatorn af inflammation i det inden af det tidlig immunospond så er en meget, meget vigtig central mediator det er et stort problem hvis man mangler det men det er også et stort problem hvis man laver det alt for let så det her er altså patienter som hvis de bliver udsat for mental stress så kører den her cascade altså interleukin 1 og får feber nogen kan have det hvis de fryser eller sover for lidt jeg har en patient som får det her når hun glæder sig meget til noget som hvis hun er meget spændt på noget der skal ske dagen efter så får hun sådan et feberanfall der var 3 dage så det er jo et problem så i den her gruppe af sygdom der har vi lige nu ved at undersøge en 5-årig drenge det er sammen med børnelægerne og det er en drenge som har feber han har nogle hovedmanifestationer blandt andet med sådan vortelig affektion og så også på vej til udviklet blindhed de her billeder er ikke fra patienten men fra en publikation fra 2016 med patienter der har et lignende billede lidt sjovt så er faktisk den her patient far de er publiceret tidligere i vores kollegere fra hudafdelingen i 1998 hvor man overhovedet ikke visste hvad det her var for noget men beskrev den her meget sjældende manifestation med påvirkning af huden og med blindhed i altså faren og farfaren til den her drenge nu med de metoder vi har der har vi lavet exome sekventering og vi har fundet at patienten og hjørte os faren har en defekt i det her molekyle der hedder NLRP1 og det er igen et molekyle som hører til receptorerne i den her mønster genkendelsesfamilie den genkender forskellige stier målige til at aktivere inflammation med at lave interleukin 1 og allerede fra strukturen hvis man har forstand på det vi har allerede os med nogen der er eksperter i det her NLRP1 molekyle der kan man se at varianten seder i et autoinhibitor i stomane af molekylet som normalt holder molekylet i en inaktivt tilstand så vi mistænker her at fordi der er en defekt og der er molekylet foraktivt fordi den her selvhemmende virkningen er forsvundet Vi har stimuleret patientcellerne igen med TNF-1 og patienten den her lilla farve kan se sammenlignet med kontroller så er der meget mere inflammation i patientcellerne og patienten efter vi har fundet det her har vi behandlet ham med hemmer af interleukin-1 som har allerede hjulpet meget på hovedmanifestationerne og forhåbentlig kan stande til blinkenheden så det er et eksempel på hvor vigtigt det er at vi kan finde ud af præcis hvad der er galt at give meget specifikt behandling der findes nemlig medicin som hemmer inden den selve interleukin-1 molekylet eller receptoren og det er meget vigt i den her grupper sygdomme den hymeste gruppe vi kender er de her auto-inflammatorske periodiske feber sygdomme det er det der hedder familiar middelhavsfeber som man specielt ser hos patienter fra middelhavsregionen i Danmark der ser vi det mest hos syger og tyrker også og faktisk da jeg startede i speciall infektions medicin bare for 15 år siden så er det nogle patienter der ofte blev indlagt med voldsomfeber voldsom mavesmærter de næsten alle sammen opereret for blindtamsbetændelse fordi det ligner det men hvor de ikke havde blindtamsbetændelse men desværre så fordi de havde så voldsom mavesmærter så er der også mange der blev morphinister altså kom ind efterhånden også med eller uden feber anfall og gerne ville have intravenøs morphine men ved at vi kan give den her interleukin-1 blockade som de selv kan tage i huden når de mærker det optrag til et anfall så ser vi dem næsten ikke de indlagt mere så en fantastisk forbedring i behandlingen af den her sygdom vi skal så følge være mærksom på at vi lukker immunsysteme delvis ned så vi siger altid de 3 patienter hvis I nu bliver ved med at have feber eller hvis I har rovst eller symptomer på den lungbetændelse så skal I jo gå tilbage som I ellers ville have gjort fordi ellers så maskerer vi jo faktisk at der kunne være den alvorlige infektion en anden et andet eksempel som jeg korten er det er de her interferonopatier også en ny gruppe af sygdom som vi kunne have kendt til de seneste 10 år med for meget interferon som konsekvens af fejl i DNA-metabolismen og for meget interferonproduktion og her har man også udviklet faktisk ganske få år fra man begyndte at forstå at det her skyltes for meget interferon har man udviklet specifikke stoffer her som hemmer sin alvej nedstrøms for interferonreceptorn og det vil sige man kan hemme den her voldsom effekt af for meget interferon og igen også med fantastisk godt respons for de patienter til slut en lille smule om behandlingsperspektiver kliniske perspektiver hvordan kan vi ud fra den her meget detaljerede viden på genniveau, på celleniveau og på molekyleniveau bruge det til at behandle patienterne noget af det som vi har gjort og vi har forsøgt at få en interaktion mellem forskning og klinik er at vi har tænkt hvordan kan vi bruge de her forskningsresultater til den daglige dynastikker-patienter og derfor har vi ud fra viden man har opnået de seneste 10-20 år i litteraturen lavet forskellige pakker så hvis vi har en patient nu indlagt med hervesinterferit med svambeinfektion med svære lungbetændelser tuberkulose eller periøske febersyndrover så har vi tilværende at man pakker på gener som vi ved kan være defekte i de her patienter og det er jo en dydagens proces for der bliver identificeret med nye gen varianter der giver de her sygdomme forskellige nye per år så vi bliver ved med at putte nye gener på men det giver altså et godt værktøj til at vi kan lave genetisk dynastik relativt hurtigt og se om patienterne har nogle af de kænte defekter og dervid kan hjælpe os om målrettebehandlingen som jeg har nævnt enten ved at give svambebehandlingen eller ved at gøre andre ting så jeg har allerede nævnt en del om behandlingen her antistoffer interferon i nogle tilfælde cytokiner, gentherapi men som jeg også håber det er fremgået så er det vigtigt i pronosen jo bedre vi kender hvilke undertyper af sygdomme og den genetiske basis så videre kan vi forud sige hvilke problemer vi løber og hvilke patienter vi skal være særlig opmærksom på at følge hyppigere og gøre noget særligt og vi kan også bruge det i høj grad til genetisk rødgivning af familiemedlemmer give tidlig antivirale behandling forebyggende vacciner osv lidt om nogle nye teknologier i udforskningen af de her sygdomme jeg har allerede nævnt at hele genetikken der lærer vi hele tiden mere og mere men noget af det som er tiltagende, vigtigt som det bliver mere og mere overbevist det om at det er altså meget nødvendigt at undersøge de her sygdomme ikke bare i bomagende celler men også i de relevante celletyper og i de relevante væve som man kan fangtisk lave det der hedder induceret pluribotente stamceller ud fra en udvirbsi ud fra fibroblaster der kan man få dem til at gå tilbage til et tidlig modningsstatium som stamceller og der kan man ud fra en speciel koptale og vækstfaktorer uddifferencerer dem altså modne dem i retning af at blive neuroner som vi kan bruge i udforskningen er for eksempel herbes hjernepetændelse de kan også gå i retning af at blive lumme, epitel celler som er de rette væve at undersøge for eksempel en effluensainfektion fordi det er der det specielt udspiller sig så det er noget man arbejder meget med at prøve at se mere og mere på de relevante væve der er store forskellige på forskellige celletyper og nogle gange kan man en dag lave små organoid modeller hvor man har flere celler der interagerer for at give så realt et billede som muligt Vi ved også og den har den her presentation i hvert fald også vist og jeg har lært de seneste år at det ikke nok at kunne se på genetik i de kodene sekvenser der foregår altså også meget i de her æggekodende regulatoriske gensekvenser der er også noget af mikroernas som spiller en røglig regulation er mange sygt om epigenetik et højere niveau i hvordan DNAet er reguleret og hvor åbent og lukket det er og hvilke gener der udtrykkes og så til vores redsel er vi også mere og mere mærksom på at der er altså nok også nogle bialeliske sygt om det vil sige sygt om hvor der ikke bare er ét gen men der er måske en kombination af to gener eller en af tre gener så man skal faktisk kombinere i to højstarke og finde måske kombinationen af to forskellige gen defekter som giver et helt særligt billede og det har vi ikke særligt gode matematiske modeller for at gøre men det er nok sådan virkeligheden her og endelig så kan man mere og mere mere korrigere sygdomsfrakenkaldende mutationer ved det der hedder CRISPR-Cas genivitering hvor man altså kan modifisere genomet og rette genfejle jeg er faktisk sammen med kolleger fra biomedicin Jacob Gehm og Rasmus Bach og Peter Hochland som er hematolog og Bjerne Møller som er klinisk immunolog fået penge til at lave det her center hvor vi har det meget ambitiøse og også når det er et urealistiske mål som vi kan bruge den her CRISPR-Cas teknologi til at korrigere immunideffekter altså korrigere stamceller fra patienter med prima immunideffekter og det her det bygger al sammen på mange år special forskning inden for bakterias adaptive immunosystem hvor de her CRISPR-Cas system oprennelig findes og altså er en slags sax kan man simplificere at sige som kan klippe og klistre i gener og hvor man altså på det enkelte basepar-niveau i principet kan gå ind og korrigere gendeffekter en af dem der har først beskrevet det her immanuelser.t og som altså er noget som alåne men igen men den erfaring vi har for gen til at pige immundeffekter i 90'erne hvor det viser at de retrovirale vektorer man havde brugt til at lave gen til at pige de gjorde det svære at generne indsat sig på steder hvor der blev aktiveret så kaldte omkrogener og alle de børn der fik lavet det udviklet faktisk blev kemi over en 10-årig periode så det er selvfølgelig en teknik hvor man i sin initiale begejstring også kan have en hel masse sikkerhedsforanstalninger med for at vide at vi kunne påvirke gennormet der hvor vi gerne vil og at der ikke er andre steder det påvirkes og også en etisk diskussion hvor vi jo ind til videre kan gøre det her på somatiske celler altså på vevceller på et enkelt individ men ikke på kunstceller det er ikke noget der nede af os over generationer så det bliver spændende at komme i gang med der er mange udfordringer har vi allerede opdagede nu selvom vi kun har været i gang et par måneder så for at runde af jeg håber at det jeg har fortalt jer om ligesom har givet lidt idé om infektionssygdomme imunsystemets bekæmpelse af dem og at der nok er blandt mange faktorer en vigtig genetisk komponent også i hvor sygen vi bliver og hvordan vores imunsystem reagerer på infektioner fremadrette vil vi gerne blive ved med at opdage nye mekanismer for hvordan imunsystemet reguleres man tror hele tiden at vi allerede ved alt nu fordi vi ved så utroligt mange detaljer men med de nye teknologier der kommer der har vi også set at man faktisk godt kan blive ved med at lære nye helt basale, fundamentale ting om imunsystemet at blive reguleret oven i den viden vi har nu og noget af det som jeg synes er spændende ved de her projekter og ved det her emne det er at der er masser af sygdomme som på en anden måde ikke passer så godt i de kasser vi har givet, vi har puttet dem i og jeg tror at ved at vide mere om sygdoms mekanismerne på genetisk niveau også der vil vi formentlig kunne finde ud af mange flere individerlige sygdomme og også adskille de sygdomme som i virkeligheden måske er flere forskellige sygdomsindheder og som opfører sig helt forskelligt og som egentlig skal behandles forskelligt vil vi meget bedre kunne uddefranciere dem i mindre grupper og finde den helt optimale behandling for at være grupperne så som sagt kombinerer det facale infektionspatrokenæse med klinisk medicin til at lave translationel forskning at det vi gerne vil blive med så til slut vil jeg takke kolleger på infektionsmedicin specielt og på institut for biomedicin og mange af vores samarbejdspartner både på børnavdelen, immunologisk avdeling og på risusbetalet og også internationale samarbejdspartner og selvfølgelig ikke mindst patienterne som har indgået de her studier og fondling og endelig tak for jeg så mærksomhed