 L'histoire de l'ifroménie. Comme vous le savez, nous avons une perception qui a totalement changé de ce sens de l'ifroménie. Nous sommes tous, quelque part, des héritiers indirects de deux personnes absolument remarquables que nous avons connues. Quand nous étions pour ça entre nous, donc postdocs, et on est plusieurs ici, à être passés par un vabnical school, pas donc ma général hospital, et donc c'est là où j'ai eu plaisir de rencontrer David, et donc Steven Friend, et donc naturellement Frédéric Ly et Joseph Froménie. Frédéric Ly est décédé, Joseph Froménie est toujours extrêmement efficace, et durant le dernier meeting à Toronto, nous avons le plaisir donc de l'accueillir. En fait, au départ, ce syndrome dit de l'ifroménie avait été documenté sur des bases épidémiologiques puisque nos collègues s'étaient rendus compte que, en fait, les enfants qui présentaient donc des tumeurs, qui sont des tumeurs du tissu conjonctif, les radomineux sarcomes, avaient pour certains, dans leur famille, des membres qui étaient atteints de cancer. Et ils ont commencé à considérer qu'il y avait sans doute une espèce d'agrégation de cancer, et il y a eu une définition qui était une définition au niveau de l'observation. Mais très vite, je dirais que les choses se sont accélérées en 1950, lors de l'identification des causes génétiques du syndrome, il y a eu deux équipes qui ont publié donc dans Science, et donc le premier signateur était le jeune homme présent qui était donc David Malkin, et donc sur votre droite, vous avez Steven Friend, qui était un des grands précurseurs de la génétique du homoduc cancer, et donc on s'est rendu compte qu'il existait chez les patients qui avaient été caractérisés comme présentant cette prédisposition assez large aux différents types de tumeurs, et bien des mutations constitutionnelles du gène de tépétisme. Et donc nous sommes en 2018, 28 ans après, et la première information qu'il faut retenir, c'est que finalement, le syndrome de l'ifroménie est en train d'évoluer dans cette définition, et c'est en fait une prédisposition héréditaire, due à des mutations et à des variations du gène TP53. Je m'autorise, en particulier pour les patients et les familles, une petite parenthèse qui est évidente pour tous les professionnels, mais que nous disons à tout notre consultation. Nous savons aujourd'hui que notre patrimoine génétique est compliqué, c'est 3 milliards de lettres, que nous avons dans la partie codant tous et toutes, sans aucune exception, 20 000 variations, 20 000 photographes, et qu'il n'y a pas de différence entre ceux qui sont atteints et ceux qui ne sont pas. Simplement, tout est une question de tolérance biologique, et de telle sorte qu'il faut casser l'idée que les gens qui sont atteints de ce syndrome sont des mutants et les autres ne sont pas. C'est un terme qu'il faut proscrire, simplement, chez les patients qui présentent ce syndrome, il y a une variation qui, à des degrés divers, peut avoir un impact biologique. Mais contrairement à d'autres prédispositions, en fait, le diagnostic de ce syndrome, c'est la mise en évidence de ce qu'on appelle une mutation causale. Alors, cette diapositive peut paraître compliquée, mais elle va finalement être cruciale pour la compréhension de ce syndrome, et elle résume, de façon naturellement segmentaire et parcellaire, le rôle de P53. En fait, la protéine P53, qui est apparue assez tardivement dans l'évolution, est une protéine présent dans le noyau de nos cellules, qui ne fonctionne pas quand tout va bien, mais dès lors que des lésions d'ADN arrivent, va agir comme un véritable, ce qu'on appelle antiancogène, c'est-à-dire que son taux va augmenter, va être stabilisé, et cela va orchestrer, en fait, ce qu'on appelle l'induction, comme vous le savez, d'un très grand nombre de gènes cibles qui sont là pour éviter justement que la cellule ou des lésions sont survenues puissent se propager et donner un cancer. Et donc, le cœur du dispositif dans la fonction de P53 est ce qu'on appelle son activité transcriptionnelle. Et donc, dès lors que des lésions d'ADN surviennent, nous allons avoir l'induction de gènes cibles qui vont intervenir soit en, d'une part, arrêtant le cycle cellulaire, ensuite en induisant les réparations de l'ADN, et ensuite en provoquant la mort programmée des cellules pour éviter qu'elle ne se propage. Donc, ce qu'il faut retenir, c'est que nous avons une protéine extraordinairement puissante orchestrateur de réponse donc aux lésions de l'ADN. Les 53 sont impliquées dans d'autres voies biologiques que je ne détaillerai pas, mais c'est ce qu'il faut retenir donc pour la suite de cette exposé. Alors, la contribution qu'il y a eu donc en France, qui n'est pas une contribution d'une personne, d'une équipe, mais en fait d'un groupe qu'on a appelé le groupe l'Ifroménie et donc avec une participation très active de beaucoup d'entre vous, et en particulier de nos collègues de l'Institut Gustave Roussi, ont eu pour travail, et c'était une des premières contributions, puisque nous gérions l'analyse au niveau national, d'essayer de définir, de faire une relecture par rapport à la définition initiale. Et donc ce que nous présente ici, c'est finalement quand on doit suspecter, se poser la question d'un syndrome de l'Ifroménie, et en fait on a stabilisé cela grâce à une publication française en 2015, dans Journal of Clinical Oncology, et c'est ce qu'on appelle les critères de chanprès. Pour votre information, Anèche Chanprès était une grande amie de beaucoup d'entre nous, travaillant donc à l'Institut Gustave Roussi, très impliqué, et qui est décédé à Cancère-du-Saint, et donc à son travail. Nous avons appelé cela les critères de chanprès, et les chanprès critériques sont maintenant utilisés au niveau international, parce qu'ils sont assez pratiques à utiliser, et ils vont définir donc les trois grandes, voire les quatre grandes catégories de situations cliniques, et nous les actualisons chaque année. Alors, la situation était en 2015, naturellement les chiffres sont beaucoup plus importants, puisque à l'époque, lorsqu'on avait publié en 2015 sur des données qui avaient été, je dirais, extraites jusqu'à 2014, il y avait donc 415 patients qui présentaient une mutation de B53, dont 322 étaient des véritables patients, c'est-à-dire avec présentant des Cancères. Et donc en fait on a quatre situations, soit la présentation familiale, qui correspond un peu à la définition historique, et ce sont des patients qui vont présenter des tumeurs très évocatrices, le cancer du sein de la femme, très jeune, en régénérale avant 36 ans, les sarcomes, en particulier des tissus mous, les osso-sarcomes, les tumeurs du sein nerveux central, en particulier les glioglastomes, et puis une tumeur très emblématique, développée au niveau des corticots surénales, donc qui est donc le corticot surénalome. Et donc on demande d'avoir deux individus atteints, le premier avant 46 ans, et d'avoir un membre dans la famille, mais qui n'est pas forcément le père, la mère, qui peut-être quelqu'un, qui peut-être le grand-père ou la grand-mère, ce qui montre qu'on peut être dans une famille porteur d'une variation et ne jamais développer de cancer. Mais nous savons aujourd'hui qu'il n'y a pas forcément d'histoire familiale et que c'est un diagnostic que nous devons envisager lorsque des gens vont développer plusieurs cancers, pas des évolutions métastatiques, mais plusieurs cancers, en particulier ces tumeurs évocatrices, donc du syndrome de l'ifroménie, et ce que nous avons rajouté, puisque ça c'est les évolutions on va dire depuis 2015, c'est probablement lorsqu'il y a une tumeur qui se développe dans un champ d'irradiation qui a été donc nécessaire pour un traitement d'un premier cancer, c'est un diagnostic auquel il va falloir donc penser. Et puis c'est sans doute les deux autres portes d'entrée qui sont sans doute les plus disruptives au cours de ces dernières années, c'est que nous savons aujourd'hui que lorsqu'un patient, en particulier un enfant, même sans histoire familiale, développe ces tumeurs relativement rares, les corticossurénalomes, certaines tumeurs cérébrales qu'on appelle les tumeurs d'éplexus corruides, des radueux au sarcombe d'un certain type, voire nous pouvons parler des médiumblastomes également d'un certain type, il faut penser à ce diagnostic. Et puis je dirais, pour l'âge adulte, nous savons aujourd'hui que le mode de révélation le plus important, c'est ce qu'on appelle very early, c'est-à-dire le cancer du sein très précoce, alors il y a des discussions, mais c'est le cancer du sein de la femme de moins de 31 ans, de moins de 36 ans, c'est un diagnostic auquel on doit penser. Et donc pour vous montrer pourquoi cela est important, c'est qu'on a fait un bilan dans le laboratoire qui a été sollicité par l'analyse au niveau nationale, et donc lorsque l'on prend les patients qui n'ont pas d'histoire familiale et qui développent donc des tumeurs rares, des enfants avec des corticossurénalomes ou des carcens d'éplexus corruides, la promolité à partir de leur sang de trouver une mutation, une variation causale de DP53, elle est de 42-43 %. Et que lorsqu'on fait cet analyse chez les femmes qui sont atteints d'un cancer du sein très précoce, sans histoire familiale, on est à 6 %. Alors pour ceux et celles qui ne connaissent pas la valeur de ces chiffres, je me permets de rappeler aujourd'hui que si vous prenez des gènes emblématiques, comme les gènes Bersin-Bersaadeux, très connues pour la prédisposition réditaire au cancer du sein, tout d'eux vont contribuer au niveau national, je parle sous contrôle des représentants de l'INCA ici présent, mais également au niveau européen, le taux de détection est à peu près de 9,9 %. Donc en fait, nous savons aujourd'hui que la mutation du gène TP53 est la première cause du cancer du sein de la femme très précoce et c'est la raison pour laquelle, avec David, avec en particulier Garrett Evans qui nous rejoindra, on a essayé, mais on n'a pas réussi, on a essayé d'envoyer ça à un certain nombre de journaux, de dire que peut-être, avec tout le respect pour ceux qui l'ont décrit, il serait peut-être souhaitable développer dans la définition et plutôt que de parler de l'ifroménie parce que nous savons, nous savons trop que pour les patients et les patients, déjà, lorsqu'on dit de l'ifroménie, c'est quelque chose de très grave. Bien sûr, il y a des familles qui sont sévèrement attentes. Bien sûr, il y a des familles qui vont être extrêmement ambimées, mais il y a aussi des familles où nous avons des formes extrêmement atténuées. Et donc pour intérer cette heterogénéité, et pas qu'il y ait cette espèce de diagnostic qui va parfois, de façon excessive, inquiéter les familles, on voulait aller sur quelque chose de plus large qui correspondait à des cancers, dû à des mutations, donc du GNP53. Donc en fait, le premier message essentiel, c'est que nous allons dire que, en 25 ans, nous sommes partis de quelque chose qui avait l'air d'être très défini par des prédispositions au tumeur de l'enfant, très dense dans les familles, à une prédisposition beaucoup plus large, extrêmement hétérogène, qui indique manifestement que d'une famille à l'autre, que en fonction de différents facteurs, que en fonction du type du fond génétique, en fonction du type de mutation, la gravité n'est pas la même, et nous avons à faire une grande diversité donc de la gravité de ce syndrome, de son expression clinique qui avait été donc complètement sous-estimée. Alors maintenant, si on regarde un petit peu la distribution des tumeurs, ce n'est pas le risque, mais finalement dans la pratique, nous savons qu'il y a Pierre, et nous qui est un grand spécialiste avec une vision, je dirais, internationale, donc du risque, et bien vous présentera cela, mais on a une évolution probablement en différentes phases. Là je présenterai de façon très schématique notre vision du syndrome de l'ifroménie à l'âge pédiatrique avant 18 ans et après 18 ans. En fait, les risques les plus importants ce sont ces quatre tumeurs, qui sont les osteosarcomes, c'est des tumeurs qu'on a rencontrés les plus fréquemment, les corticosurénalomes, les tumeurs du système nerveux central, et donc les sarcomes. Ce qui veut dire qu'une des difficultés, c'est la raison pour laquelle nous aurons des exposés, surtout les protocoles de suivi, c'est que nous n'avons pas un tissu, un organe qu'il faut suivre, mais naturellement ce qui rend les choses plus compliquées et d'où évidemment la grande avancée qui correspond à l'IRM, donc quarantier, pour essayer d'assurer une détection relativement large. Maintenant, lorsqu'on passe le cadre de 18 ans, même si sans doute on aura un spectre qui pourra être large, mais véritablement en termes de risques, on a probablement deux types de tumeurs, je le répète, c'est le cancer du sein chez la femme, excusez-moi, chez la femme, je le dis, parce que vous savez qu'il y a d'autres types de prédispositions avec des cancers du sein chez l'homme, et d'autre part donc les sarcomes. Le cancer du sein, juste un petit focus, il y a eu beaucoup de données qui ont été obtenues en particulier à l'équipe de Zutigarbe. On n'a pas un type particulier de cancer du sein, ni un moins on a tendance à observer. Des cancers qui sont d'entre jargons professionnels sont qualifiés de triple positifs, donc ils mènent en miroir de ce qu'on observe en particulier pour les cancers du sein, Bersin, avec en particulier des amplifications de Herbe B2, une expression importante des récepteurs austro-genres à la projeste herone, et donc je dirais que lorsqu'on a d'un triple positif chez une femme jeune, il faut l'utiliser, non pas comme un archaiment décisionnel, mais donc supplémentaire. Ce que nous allons discuter tout à l'heure de façon plus spécifique dans tout ce travail que nous avons développé c'est aujourd'hui la nécessité d'aller très loin pour rechercher les mutations. En effet je me permets de vous rappeler que les laboratoires de diagnostic qui prennent en charge les prédispositions réditeurs aux cancers, travaillent au niveau de prise de sang, et donc parce que dans la très grande majorité des cas la mutation est transmise par le père ou par la mère. Je vous rappelle que chaque parent transmise au moins 10 000 variations de la région codante. Et grâce à la connaissance aujourd'hui de ce qu'on appelle la révolution génomique, nous savons qu'il y a une mutabilité du génome, c'est-à-dire que non seulement nous éritons de nombreuses variations de chacun de nos parents, mais ce qui se passe c'est que ces variations elles peuvent survenir dans le spermatozoïde du père, dans l'ovacite de la mère, mais elles peuvent survenir au moment où l'enfant est en conception inutéraux à l'échelon embryonnaire. Et pourquoi je me permets de dire cela, c'est que ça c'est un piège redoutable pour les géneticiens, parce que la mutation si elle se trouve donc dans certaines cellules, si ces cellules vont par exemple donner ce qui correspondra aux tissus ma mère, elles seront présentes dans les tissus ma mère, elles pourront avoir un impact causal. Mais si ces variations ne sont pas présentes dans la cellule souche qui donnera les cellules hématopoietiques à partir duquel le son est produit, ce qui se passera c'est qu'elle ne sera pas détectable. Et donc il y a eu un gros travail que je présenterai tout à l'heure plus en détail qui a montré que en fait chez les patients qui n'avaient pas d'histoire familiale naturellement, et bien lorsqu'on utilisait les techniques de séquençage au débit que je détaillerais puisque là c'est possiblement de montrer les mindstones eh bien nous trouvions qu'il y avait en fait un taux important de mosaïque et probablement donc les mosaïques de TP53 doivent être systématiquement recherchés parce que c'est très important pour les familles ça veut dire que si l'enfant par exemple a une mutation en mosaïque c'est à dire qu'il n'y a pas de risque pour les frères et les sœurs il y aura peut-être un risque pour sa descendance pour rassurer au niveau de la fratrie mais cela veut dire qu'il faudra probablement que cette personne puisse bénéficier d'une prise en charge dans le cadre du syndrome de l'ifroménie donc nous reverrons la contribution de ces mutations en mosaïque le message suivant qui est sans doute je dirais la ligne directrice c'est que très probablement au cours des 20 dernières années comme je l'ai entendu nous avons surestimé probablement ce qu'on appelle la pénétrance la pénétrance c'est ce terme important qui indique finalement le risque lorsqu'on est parteur de la variation de développer un cancer et ça c'est crucial pour les familles c'est crucial naturellement pour les professionnels qui vont prendre en charge donc les familles et on est tous des grands naïfs puisque nous en tant que médecin on voit des gens atteints et donc on a un biais dans ce qu'on appelle le biais de l'analyse et puis comme je vous l'ai indiqué on a fait donc des études et on s'est rendu compte que finalement même dans des cas isolés c'est le troisième point et bien la majorité soit on avait des mutations nouvelles des mutations de nouveaux mais on avait souvent des mutations transmises par un de deux parents qui ne présentaient pas le cancer donc c'est pas parce qu'on a la mutation qu'on va développer un risque de 100% Pierre Noan parlera et Valérie Benanona qui est une spécialiste un petit peu des calculs de risque montrera comment il est difficile et ce qu'on peut envisager pour essayer un jour de répondre à cette question quel est le risque réel de développer une maladie mais il a été très probablement et un des principaux arguments c'est qu'il y a des études maintenant qui sont faites chez les gens totalement indemnes qu'on appelle des populations contrôles et donc chez les gens qui n'ont pas de cancer c'est ce qui est indiqué c'est qu'on trouve à peu près dans 0% des cas des mutations 0% des cas c'est ce qui vous est indiqué dans l'avant dernière ligne nos collègues américains ont décidé pour certains de faire systématiquement des maladies de p53 chez tout le monde ce qui n'a pas de sens et le taux de l'élection qu'ils ont trouvé est de 0% donc ça montre bien que si vous voulez finalement, vous avez en population générale un certain nombre de variations mais des variations qui ne sont pas causales et c'est pas parce que vous trouvez une variation chez quelqu'un qui a un cancer qu'elle est forcément à l'origine de ce cancer et qu'elle est forcément à l'origine d'une prédisposition grave et puis Pierre Noan il fera sans doute allusion il a joué un rôle important sur ce qu'on appelle l'étude brésilienne parce que dans le sud de Brésil à peu près un enfant à la naissance sur 350 présente la même mutation et en fait la majorité des gens ne présentent pas de cancer donc c'est un message important on est en train probablement aujourd'hui et en particulier avec l'expansion systématique de p53 de surestimé de façon considérable donc on a une pénétrance incomplète et ça c'est un message important mais gage évidemment un petit peu d'optimisme pour les familles sachant qu'on aura parfois évidemment des mutations très pénétrantes et une des réponses qui n'est pas l'exclusivité de cette réponse c'est de s'apercevoir que ce qui va conditionner finalement le risque c'est la nature de la mutation comme on le verra dans un instant il existe différents types donc de mutations, les fameuses mutations faussances, les délétions et on avait une première observation c'est qu'on pouvait dichotomiser l'âge de survenu entre ce qu'on appelle sur votre gauche des mutations qui sont faussances qu'on appelle de transdominant négatif c'est à dire que le mutant va être capable via la protéine de piégé donc la protéine donc sauvage et en règle générale on a des âges de survenu plus précoces que dans des mutations qu'on qualifie de mutations nulles c'est à dire simplement qu'il y a eu beaucoup de travaux et donc je vous montre un certain nombre de familles bien sûr vous aurez des familles très atteintes où là vous aurez des mutations de type faussances de type transdominant négatif mais vous aurez des familles certes avec des cancers mais des cancers qui surviennent qu'à l'âge adulte donc je ne mime pas ça mais c'est pour dire qu'il n'y aura pas forcément des risques chez l'enfant cette famille il n'y a pas eu donc de tumeur donc à ce jour donc pédiatrique même si ça n'exclut pas le risque mais ça veut dire que la probabilité reste très faible et vous voyez ceci pouvait être appelé un nombre de l'ifroménie et ce sont des mutations qui sont des mutations que l'on peut qualifier à donc éphémale en fait on a de plus en plus une relecture encore une fois diversité de la gravité de ce syndrome alors dans l'unité Inserm et dans le service a été d'essayer de comprendre et en fait j'y ferais allusion de façon plus détaillée mais on a développé ce qu'on appelle un essai fonctionnel qui est nouveau qui date maintenant de sa dernière version date de 2017 une nouvelle version est encore en 2018 mais qui nécessite de prélever le sens c'est pour ça qu'on en sollicite souvent nos collègues prescripteurs pour des nouvelles prises de sang pour compléter et en fait l'idée c'est qu'on a la capacité de mesurer la fonctionnalité de la protéine P53 directement dans les lymphocytes en exploitant la capacité de P53 à réponse aux lesions de l'ADN schématiquement comment ça se passe on prélève donc les lymphocytes du sang périphérique on les immortalise parce qu'on a besoin pour l'instant de le faire de façon immortalisée et on va exposer donc les lymphocytes de la personne présentant la variation de P53 à un stress géotoxique on va utiliser un médicament par exemple utiliser une immunothérapie de l'ADN et ce qui se passe c'est que donc P53 agit et va provoquer l'induction et donc ces gènes cibles on va les quantifier par un simple essai ce que vous visualisez ici ce sont des pics la hauteur du pic indique le niveau de réponse en bleu c'est les lymphocytes du sujet non exposé en rouge c'est le sujet exposé on superpose l'ensemble on regarde le différentiel on fait l'addition de l'induction et on définit un score de fonctionnalité aujourd'hui nous avons la possibilité par cette analyse de distinguer différents types sur la partie haute à gauche vous allez avoir ce qu'on appelle donc des sujets qui vont présenter en fait pas de variations de P53 ou des variations qui n'ont pas d'effet et donc vous avez un niveau d'induction élevé donc là vous avez une mutation à l'état hérozigote vous avez un score aux alentours de 14 si vous prenez quelqu'un qui présente une mutation qui est induite une perte de fonction et que général des femmes plus tardives vous avez diminué à 7,2 et si vous prenez des patients qui présentent des mutations transdominant négatives vous voyez que c'est au-delà des 50% donc là vous êtes en train de visualiser vraiment ce qu'est un effet transdominant négatif et donc aujourd'hui nous classons de façon fonctionnelle et bien ces différentes variations et ça nous permet naturellement d'avoir des sujets contrôles des mutations nul et des mutations et donc c'est surtout important pour les nouvelles variations surtout celles atypiques donc c'est très important qu'on assure la classification fonctionnelle et nous avons été plus loin ce n'est pas l'objet mais nous sommes descendus à l'échelon véritablement de la DNA on a fait du chip c'est-à-dire que pour que P53 agisse il faut qu'il se fixe à la DNA et avec nos biopharmaticiens donc la plateforme de génomique on a été analysé à l'échelon du génome la capacité de P53 lorsqu'on les induit de se fixer à la DNA ce que vous devez simplement regarder ici ce sont de ce qu'on appelle des hauteurs en fait d'espèces de vallées qui nous indiquent la capacité de P53 à se fixer à la DNA en haut vous avez donc une forme vraiment sauvage et puis ce que vous allez avoir en bas vous voyez qu'on a une réduction massive à l'échelon du génome de la capacité de P53 à se lier à la DNA qui est évidemment le point de départ pour induire la transcription des gènes et que vous prenez donc des mutations qui sont nulles vous êtes intermédiaires donc on a la capacité aujourd'hui de classer ces mutations alors pourquoi c'est important c'est que c'est qu'une partie de la réponse c'est qu'on pense que finalement on a un impact biologique différentiel entre ce qui se trouve les mutations les plus sévères et puis d'autre part donc les mutations les moins sévères et que probablement ce n'est pas dichotomique parce qu'on peut avoir des exceptions mais c'est une partie de la variabilité de la pénétrance sur maintenant les deux grandes étapes récentes qui sont essentielles dans la prise en charge des patients et ce seront donc tous les grands exposés qui seront faits sur la prise en charge c'est que nous avons deux grandes questions aujourd'hui dans le centre d'olifroménie ou dans les cancers associés aux mutations P53 c'est qu'une des grandes difficultés c'est que les patients ont un risque qui est quand même significatif de développer plusieurs types de tumeurs d'où la nécessité de bien les suivre on sait aujourd'hui que en fait à peu près 40% des patients peuvent développer plusieurs tumeurs donc au cours de leur vie et nous savons également que nous allons avoir des tumeurs dans le champ d'irradiation et donc il y a eu toute une réflexion qui sera détaillée par Edwige qui est de se dire est-ce que certains types de radiothérapie pourraient contribuer à la survenue de ces tumeurs et vous verrez la réponse attention le message n'est pas de dire il ne faut plus utiliser la chimothérapie il faut utiliser la radiothérapie quand c'est indispensable car l'objectif premier c'est de traiter la première tumeur mais c'est une incitation forte au sein de la collectivité internationale de réfléchir vers d'autres types de traitement donc génotoxiques qui vous seront présentés comme perspective de demain aujourd'hui donc en fin de journée enfin je finirai et ce sera les grandes contributions en particulier de l'équipe de David Malkin qui avait présenté ce fameux protocole de prise en charge qu'on a appelé le Toronto protocole Vilani protocole qui est la jeune collaboratrice qui a été ensuite discuté lors d'une réunion à laquelle Laurence et moi nous avions été invités donc aux Etats-Unis pour essayer d'homogénialiser la prise en charge je ne rentrerai pas dans les détails ce qu'il faut retenir aujourd'hui c'est que pour l'instant ce qui est préconisé c'est une prise en charge lourde annuelle parfois dans certains cas tous les 6 mois mais dont le corps du dispositif est l'IRM ceci sera rediscuté plus en détails et donc il ne faut pas considérer aujourd'hui qu'avoir une vision domatique la réflexion qu'il y a même aux Etats-Unis et en particulier dans l'Europe et en France c'est de se dire est-ce qu'il faut utiliser chez tous les porteurs ce protocole ou adapter cela en fonction de l'histoire de la famille et du type de mutation et il y a eu une réunion sous l'égide association américaine donc à Chicago d'un mars dernier et David avait organisé une espèce de débat parce que se pose la question on sait que c'est très efficace on a Olivier Caron qui a piloté l'étude live-screen donc fera également une synthèse de l'expérience française de détection de tumor donc on sait que ça a un plus mais on sait également qu'il y aura parfois des petites bizarreries qu'il faudra vérifier qu'ils ne sont pas des cancers et donc cela posera naturellement des questions en termes d'inquiétude et donc l'idée c'est probablement de se dire il va falloir qu'on évalue au niveau international la possibilité de décliner ces protocoles en fonction de l'histoire familiale en fonction d'autres paramètres et c'est sans doute la conclusion du congrès de la ACR lors de cet atelier c'est-à-dire est-ce qu'on ira rien n'est stabilisé pour l'instant vers ce qu'on appelle une prise en charge personnalisée utilisant comme socle le fameux protocole donc de Toronto en essayant de tenir compte de différentes choses l'histoire familiale, il est évident que si dans une famille il y a des tumors paillatriques même pour des raisons psychologiques ou de fonds génétiques il va falloir déclencher les ateliers et d'autre part la prise en charge plus précoce probablement il faut son type d'altération pour l'instant on ne l'utilise pas mais je pense que dans certains cas on pourra être amenés à l'utiliser le fait de savoir s'il y a eu un traitement préalable qui peut augmenter la surunion de second cancer et donc la quête naturellement c'est d'essayer des travaux s'autant compte nous allons parler lors d'une réunion de travail avec en particulier donc David il y a un projet qu'on dépose en particulier avec nos collègues de l'institut Stavrosi donc Louis Caron et donc Laurence Rougière visant à essayer d'identifier des variations génétiques en plus de cette mutation B53 qui pourrait diminuer ou augmenter la gravité du syndrome et l'idée aussi c'est d'essayer en plus de surveillance donc par imagerie et bien d'avoir demain ce qu'on appelle des marqueurs personnalisés David nous en parlera pour voir comment on peut savoir les gens qui nécessitent d'avoir une surveillance lourde, une surveillance moins lourde donc voilà j'ai parlé 30 minutes pour cette introduction je m'arrête là, je remercie donc toute l'équipe et je ne ferai pas les remerciements je vais d'abord remercier avant tout l'institut national du cancer qui nous a fait évidemment confiance depuis 25 ans et nous sommes dans un pays extraordinaire j'espère que cela continuera puisque c'est le seul pays où aujourd'hui ces analyses sont gratuites et équitables je pense que c'est un modèle exceptionnel ce qui a été développé sous l'institut national du cancer donc Gael Bougard, Stéphanie responsable donc du laboratoire diagnostique Edwish, qu'est-ce qu'il y a d'autre assistante qui parlera donc du risque dans le cadre François Charbonnier qui est notre ingénieur très investi qui a développé en particulier donc la dimension du NGS donc avec Isabelle Tornier toute l'équipe donc technique qui font le diagnostic tous les jours pour faire du diagnostic rapide Stéphanie, Émilie, Steve, Gondolin, Jacqueline et Sandrine Jean-Michel Flamant qui est notre recherche caractère qui a développé tous les tests fonctionnels Isabelle qui a pris donc le relais dans ce domaine Yasmine qui a donc fait tout le travail sur la caractérisation de fonctionnel C'est une chirurgienne qui a beaucoup travaillé sur les corticots sur un homme et puis nos bioinformaticiens qui sont essentiels pour assurer le diagnostic de qualité Voilà, je m'arrête là et je remercie pour votre attention