 concernant donc la prise en charge des cancers du sein, la tumeur emblématique de la femme jeune et l'impact. Merci beaucoup. – Merci. Merci de ce splendide sympa. Ça va être très orienté, clinique et assez pragmatique, vu le niveau de données qu'on a qui n'est pas énorme. Donc, sur la prévalence, on en a déjà largement parlé. Et vous avez vu que les données ne sont pas très certaines et on a essentiellement des données chez des personnes qui ont été adressées en génétique parce qu'elles présentaient un syndrome de l'iframénie et on commence à avoir des données de panel tout venant. Ce papier récent qui compare justement les données panel versus les données de femmes qui sont adressées pour un syndrome. Donc, chez les femmes pour les analyses qui sont faites gênes seules, c'était une femme qui présente typiquement une histoire familiale ou une raison pour l'adresse en génétique. On était à 3,7 % de mutation P53 dans cette cour. Alors qu'en panel, on est à 0,3 % ce qui correspond pratiquement à la fréquence en population générale. Donc ça, c'est dans une population absolument globale. Donc, on voit de ça qu'il n'y a pas d'intérêt probable à faire à la recherche en population générale. On va revenir sur la problématique des femmes jeunes et du phénotype. Et donc, est-ce qu'il y a un phénotype particulier des cancers du sein chez des femmes qui ont un syndrome de l'iframénie ou une mutation germinale de T.P.53 ? Evidemment, la caractéristique de base, c'est un âge beaucoup plus jeune au diagnostic. Donc, dans cette même étude que je viens de citer, et on retrouve la donnée qui est toujours retrouvée, à savoir, chez les femmes qui sont testées dans un contexte syndrome type l'iframénie, on est un âge médian autour de 30 ans, extrêmement jeune. Dans les pannelles, on était à 40 ans, en fait. Alors, en termes d'âge jeune, on a des données qui sont reprises dans beaucoup de publications. Donc, j'ai repris celles-ci aussi qu'une publication classique des caractéristiques cliniques dans les familles. Et donc, là, on avait un âge médian de 32 ans au moment du diagnostic. Et donc, ce qui est assez reconnu aussi, maintenant, pas mal de données, c'est qu'il y a une fréquence assez élevée de carcinomintracanalaire. Donc, ça, ce n'est pas beaucoup d'écrit. Mais surtout, ce qui est beaucoup d'écrit, c'est dans les cancers infiltrants, des cancers qui sont H.R.2 positifs. Donc, ça, c'est un modèle de l'ancogene. C'est très, très classique. D'abord, on a la perte du supresseur de tumeur. Ensuite, on a l'ancogene. Mais c'est quand même quelque chose d'extrêmement fréquent. Donc, dans les intravenaires qui se développent, il y a pas mal de H.R.2 positifs. Dans les infiltrants, il y a au moins 50 % de cancers qui sont H.R.2 positifs. Dans cette série, ils étaient même à 67 %, si il y a un cas contrôle, assez biaisé, parce que les cas adressés en génétique, chez qui on a retrouvé une mutation germinale, les autres, les cas adressés en génétique, chez qui on n'a pas retrouvé. En population générale, on est plutôt à 12 % de amplification de H.R.2. Donc, là, on est très, très au-delà. Donc, globalement, on a beaucoup de cancers H.R.2+, qui est plutôt une bonne nouvelle, puisqu'on a des stocks de succès thérapeutiques extrêmement élevés dans les cancers du sein H.R.2 positifs, avec des traitements qui tentent vers une décroissance. Et on espère bien, dans les prochaines années, pouvoir éviter les chimiothérapies génotoxiques dans ces cas-là. Je pense que ça, c'est une vraiment bonne nouvelle. Juste pour dire que, par contre, si on prend toutes les femmes qui ont un cancer du sein H.R.2 positifs à l'envers, la prévalence de mutations de TP53 est très faible. Ici, dans cette série, c'est des des femmes de moins de 50 ans à H.R.2 positifs, leur cancer, 1,4 %. Donc, là aussi, la porte d'entrée à H.R.2 positifs pour chercher n'est pas très logique, à part chez les femmes jeunes. On en revient à ce qu'on a dit tout à l'heure, moins de 31 ou de 36 ans pour rechercher ça. Alors, en termes d'outcomes, c'est-à-dire le pronostic après traitement d'un cancer du sein, honnêtement, on n'a vraiment pas de données. L'impression qu'on a, c'est que le pronostic global n'est pas différent, la sensibilité au traitement est bonne. Globalement, le pronostic de ces cancers est plutôt bon parce qu'on a plutôt des cancers intracanalaire, dont les taux de guérison sont très élevés, et des cancers H.R.2 positifs qui vont bien, mais le pronostic est très, très grévé par l'incidence de second cancer. Et ça, c'est la vraie problématique. On revient toujours à la même chose. Et donc, notre objectif dans le futur doit être à la fois de mieux identifier qui est plus susceptible de développer ces second cancers et d'essayer de les éviter. Donc, on a déjà vu ces données tout à l'heure. Donc, ça, c'est l'incidence de premier cancer du sein en cas de mutation germane alp53, qui va probablement au-delà de 50 %, mais on sait probablement que ces taux d'incidence sont un petit peu biaisés. Et l'incidence de second cancer est également très élevée, beaucoup plus élevée chez les femmes, et en particulier à cause des cancers du sein, parce que si on regarde en haut le temps jusqu'à un deuxième cancer chez quelqu'un qui en a déjà eu un premier dans le spectre l'ifraoménie, il est beaucoup plus faible chez les femmes que chez les hommes, mais si on regarde en bas, l'effet disparaît, je ne sais pas du tout, au bon endroit, l'effet disparaît si on retire le cancer du sein. Donc, c'est très drivé par le cancer du sein. Et même chose pour l'âge au second cancer, il est beaucoup plus précoce à cause de ces cancers du sein. On l'a vu tout à l'heure en données épidémiaux qui sont la problématique des femmes de 20 à 40 ans, quelque sorte. Donc, incidence de second cancer très élevée, on a les mêmes données ici, pardon, l'âge jusqu'au second cancer et qui va varier en excluant les femmes en fonction de l'âge au premier cancer. Donc, l'âge jusqu'au second cancer est plus court selon l'âge du premier cancer. Mais, par contre, si on retire les cancers du sein, cet effet disparaît. Alors, les impacts sur le traitement, c'est ce qui nous intéresse particulièrement aujourd'hui. Pour l'archirurgie, en fait, c'est pas si simple parce que dans un monde idéal, bien évidemment, étant donné les données qu'on commence à avoir, on va y revenir après sur la radiothérapie, un traitement conservateur ne semble pas une bonne idée. Donc, une mastectomie est vraiment la meilleure solution parce qu'à la fois, ça va être préventif en raison du risque de second cancer du sein et à la fois, ça va éviter dans l'immense majorité des cas la radiothérapie, sauf que ça ne l'évite pas forcément. Quand il y a un gros envahissement anglionnaire, il y a quand même un bénéfice notable à faire de la radiothérapie. Donc, on va poser le rapport bénéfice-risque. Donc, en théorie, il faudrait une mastectomie. Mais une mastectomie, sans radiothérapie, égal avec une reconstruction immédiate, c'est quelque chose qu'on fait très fréquemment, qui a un impact très positif, évidemment, sur la qualité de vie. En reconstruction immédiate, on a des résultats esthétiques extrêmement bons. On est presque comme dans la chirurgie préventive. En dehors du fait que quand il y a un cancer, on ne peut pas garder la réole pour l'instant. Le problème, c'est qu'il faut éviter de mettre en place des expendeurs. Ça, on l'a découvert récemment à nos dépenses qu'on a une patient qui a eu la mise en place des expendeurs pour la reconstruction immédiate. Le problème des expendeurs est qu'on ne peut pas faire DRM. Ce n'est pas du tout quelque chose de possible chez quelqu'un qui a un syndrome de l'IFRAMENI à cause de la surveillance IRM. En général, les expendeurs ne restent pas longtemps, mais je pense que ce n'est pas raisonnable de ne pas pouvoir faire DRM chez quelqu'un qui a un l'IFRAMENI. Et deuxième chose, mais là, c'est plutôt de l'anecdote. Il y a deux descriptions de l'info-mana-plasique à grande cellule après prothèse en silicone chez des personnes qui ont des syndromes de l'IFRAMENI. La deuxième description est là, elle est toute récente. Or, en population générale, l'incidence sur les prothèses texturées, donc ce sont des prothèses particulières, mais très largement utilisées dans les 20 dernières années, l'incidence à peu près de deux personnes sur un million par an de prothèses. Donc là, on a deux cas d'écrit. Alors, c'est impossible de savoir à quoi le rapporter, mais c'est quand même un petit peu préoccupant. Donc actuellement, les prothèses ont changé. Il n'y a plus de prothèses texturées dans le plus bas ce qui est utilisé. Mais bon, ça pose quand même une vraie question. En même temps, c'est l'info manaplasique. Ce sont des lymphomes qui sont dans le traitement et assez simples et en général extrêmement efficaces. Mais bon, ça pose une vraie question. Je n'ai pas la réponse, mais je pense qu'il faut toujours se poser la question. Donc si on ne fait pas une reconstruction avec un implant, ça devient une reconstruction qui est beaucoup plus lourde avec des lambeaux tissulaire, etc. Donc voilà, ce n'est pas pour effrayer tout le monde. Je pense que deux cas, c'est de l'ordre de l'anecdote encore, mais il faut toujours réfléchir. Pour la radiothérapie, nous, on s'est mis comme dogme avec un niveau de preuve qui n'est quand même pas très bon. C'est sur des données très rétrospectives, d'éviter autant que possible la radiothérapie, en tout cas d'imposer le rapport bénéfice-risque. Ça repose sur des cas qui ont été décrits dans les années 2000. L'équipe de Garrett Evans en avait décrit en particulier. Et nous, on avait aussi publié un certain nombre de cas. Là aussi, on est dans du case report de femmes qui avaient été traitées pour des cancers du sein qui avaient eu ou non de la radiothérapie, avec chez celles de droite qui avaient eu de la radiothérapie dans les cinq ans qui suivaient un nombre de secondes, enfin de nouveaux cancers dans la zone de radiothérapie ou en dehors qui étaient extrêmement élevées. On n'a pas regardé en fonction de la chimiotérapie, bien évidemment, puisque on est vraiment dans le case report. Il est clair qu'il y avait également un certain nombre qui avait reçu de la chimiotérapie. Mais bon, il semble de toute évidence qu'en même, globalement, on a pas mal de recul depuis et pas mal d'autres cas, que sans radiothérapie, on a un risque infiniment moindre de cancer dans les années qui suivent chez les femmes qui arrivent à cet âge et qui ont un livraux médic. Encore une fois, un niveau de preuve pas très élevé, mais bon, malgré tout, globalement assez reconnu. En termes de traitement médical, l'efficacité thérapeutique des traitements qu'on utilise semble équivalente, sans pouvoir en dire beaucoup plus, mais on a des données en néo-adjuvant, par exemple, qui sont très rassurants. Mais notre problème, bien sûr, c'est qu'un certain nombre de ces traitements, dont surtout les chimiotérapies, semblent associer à un risque de second cancer. Donc les données majeures qui existent sont des données cliniques et des données précliniques qui ont été faites par l'équipe de Rouen qui sont super intéressantes. Donc en termes de données cliniques, là, on est après cancer dans l'enfance, donc ces données de JCO 2017 qui montrent qu'en fait, l'incidence de second cancer semble augmenter chez les porteurs de symptômes de l'ifraoménie au fil des années, au fil des années de diagnostics. Dans les années les plus récentes, où nos traitements sont plus extensifs peut-être, l'incidence de second cancer, en particulier à droite de cancer, du sein semble plus élevé, en tout cas bien plus élevé, évidemment que ce qui est attendu. Et donc il y a une analyse multivariée dans l'ensemble de la population, des risques qu'on en a parlé tout à l'heure avec Laurence de second cancer. Mais donc ils ont regardé les risques chez les patients qui avaient un certain nombre de l'ifraoménie. Et donc la radiothérapie augmentait, mais assez peu, finalement, à l'heure de second cancer à long terme. Évidemment, la TBI, par contre, l'irradiation corporelle totale énormément, l'IFOS-FAMI, donc un alkylan, augmentait, mais de façon non signiféééctive. Par contre, on avait un impact très, très élevé, très, très important de la doxorebiscine avec un effet d'ose vraiment notable. Et donc l'équipe de Roi a publié récemment dans EJC, ce papier que je trouve extrêmement intéressant, qui est une modélisation préclinique de l'impact d'un certain nombre de drogues génotoxiques quand elles sont données à des souris qui vont être soit wild-type ou wild-type pour P53, donc en l'absence de mutations, soit hétérozygote, soit carrément homozygote. Et donc il y a d'abord une analyse des drogues les plus génotoxiques versus les moins génotoxiques en situation standard ou en situation de mutation P53. Et donc ce qu'on voit, c'est qu'un certain nombre de drogues qu'on avait déjà pré-identifié, mais là, c'est vraiment une belle démonstration à la fois. Une vitroie gauche et une vitroie à droite sont génotoxiques de façon importante en cas de wild-type, un peu moins importante en cas de P53, et on retrouve les mêmes données chez les souris, donc sont les anthracyclines, enfin tous les inhibiteurs de topoisomérase, les toposides, et puis les platines et les alkylons. Par contre, les drogues qui sont en bas, c'est-à-dire tout ce qui interagit avec le fuseau, ne semble avoir aucun effet génotoxique. Et donc dans le modèle préclinique, en fait, on voit que l'incidence de cancer chez ces souris va être radicalement différent avec une survie chez les souris hétérosigotes qui va complètement différer en fonction de leur exposition. Donc en vert, on a une exposition au taxotère qui n'a aucun impact. En bleu, en fait, une exposition au cloreur de sodium et en rouge et en orange, on est sur du VP16 et de leur radiothérapie. Donc on voit un impact tout à fait significatif. Et ce qui est assez surprenant également, c'est qu'il y a un impact sur le type de tumeur qui se développe, qui va être différent. En cas de souris mutés P53, on a un spectre de tumeur qui change chez les souris qui ont été exposés ou non exposés. Donc ça donne quand même une modélisation préclinique assez intéressante de ce qu'on observe, qui peut être utilisée de façon un peu lointaine en clinique. Et donc ce qui apparaît clairement, c'est que toutes ces thérapies génotoxiques doivent être administrées avec précaution, ce qui est bien difficile, puisque dans un concert du sein localisé, dès qu'il est un petit peu agressif ou grave, on utilise de la chimiothérapie qui comporte des alquilants et des anthracyclines. Donc ça, c'est un vrai problème. Et de temps en temps du platine. Par contre, on utilise beaucoup les taxanes, taxoles, et donc en cas de cancer HR2 positifs, on est en train de se poser la question de s'acheminer vers utiliser uniquement taxane et anti-HR2, qui sont des anticorps monoclonaux qui ne devraient pas a priori poser de problèmes si ça est possible. Donc ça, c'est en pleine discussion. C'est un standard utilisable dans des cancers HR2 positifs à ces limités. Donc toutes ces droits qui interfèrent avec le fuseau semblent safe. Et par contre, on n'a pas de data sur les thérapies ciblées, on n'a pas de data sur les anticorps monoclonaux, et on n'a pas de data sur les immunothérapies qui pourraient être une piste thérapeutique extrêmement intéressante et théoriquement safe, voire plus. Et donc en termes d'implication thérapeutique, fondamentalement, il va falloir à chaque fois réfléchir au ratio bénéfice-risque, d'où cette idée qu'une RCP de réflexion pourrait être intéressante, parce qu'il y a beaucoup d'équipes qui ne prennent pas forcément en compte cette notion potentielle de mutation germanale P53. Et donc en tout cas, même en pratique de routine, il faut absolument que toutes les décisions soient d'abord discutées dans une RCP, une réunion pluridisciplinaire, et que les patients soient absolument informés du rapport bénéfice-risque de chaque intervention qui est faite et qui est une discussion, parce que la décision finale doit bien sûr revenir aux patients en termes de choix thérapeutiques. Impact sur la surveillance, bien sûr, on va largement parler tout à l'heure, les recommandations de Toronto, la question de la mastectomie prophylactique aux mots et contrôles latérales en cas de cancer du sein, bien évidemment, la surveillance du sein n'est pas que. Et ça, en fait, ça vous paraît assez banal, mais c'est quelque chose qui est très, très mal connu des oncologues en France, globalement, dehors de ceux qui connaissent vraiment bien la génétique. La surveillance des personnes qui ont eu un syndrome de l'ifroménie, n'est pas que chose que les oncologues connaissent. Ça a émergé dans les dernières années, on est d'accord, mais je pense qu'il va falloir pas mal de sensibilisation, non seulement des personnes, des familles, mais aussi des oncologues par le biais des uns et des autres. Et donc dans ce papier français récent, on avait une... Pas français, pardon. Dans ce papier récent de clinical cancer research, on a une revue des recommandations actuelles qui, pour le cancer du sein, sont à peu près toutes en ligne pour la suite de la surveillance mammère, l'indication de mastectomie prophylactique en particulier. Il y a un impact notable sur le supportive care, chez ces patients qui ont un diagnostic de mutation germinale. Donc évidemment, le support psychologique est absolument essentiel. Donc ça va être crucial de le mettre en place dès le début, parce que faire face à un diagnostic de cancer et un diagnostic de lyphroménique, comme a dit Laurence, c'est quelque chose d'extrêmement difficile. Donc je pense qu'il faut des psychologues un peu spécialisés également. On a affaire à des femmes jeunes et on se retrouve en général, en particulier chez celles qui ignorent au préalable l'existence d'une histoire familière. Il y en a quand même beaucoup, soit des mutations de nouveau, soit en cas d'absence d'histoire jusqu'à présent. On va avoir un problème de vie reproductive. Donc on a affaire à des femmes qui n'ont pas encore fait d'enfant, parce qu'en 30 ans à je m'ai dit, c'est l'âge médian de la première grossesse en France, donc beaucoup de femmes n'ont pas encore d'enfant. On a des traitements qui sont potentiellement un problème avec ça. Actuellement, on fait du conseil en co-fartilité systématique et de la préservation systématique. Donc là, l'enjeu est encore un peu plus complexe en termes de potentiel conseil génétique, diagnostic des pays, etc. Donc ça, c'est absolument, absolument crucial. Le support familial, je pense que ça reste, c'est extrêmement important, parce qu'un nouveau diagnostic dans une famille déjà connue, c'est toujours quelque chose de compliqué à vivre pour tout le monde. Donc je pense que ce n'est pas quelque chose qui peut être juste pour un individu. Et puis la même chose qu'en pédiatrice, on connaît l'impact maintenant dans le cancer enducin, du contrôle du poids, de l'activité physique, etc., de l'abstention de tabac. En cas de l'ifroménu, on ne sait pas trop. Forcément, ça doit plutôt être positif, mais en gros, on n'a pas d'idées. Voilà. Donc en conclusion, général, moi, je pense que la connaissance d'une mutation P53 germinale chez une femme jeune qui est un diagnostic récent de cancer enducin a un impact thérapeutique majeur aujourd'hui sur les choix sont complètement, enfin, sont beaucoup derrivés par ça. Donc ça va être très important de ne pas rater la proposition de conseil génétique chez ces femmes. Mais toutes les données que nous avons sont dérivées de patients qui ont des syndromes de l'ifroménu. Donc on l'a déjà dit depuis ce matin. Le problème, c'est d'extrapoler ces données à des femmes chez qui on va faire des panels beaucoup plus fréquents de façon plus large. Probablement, les risques qu'on évalue peuvent être assez différents. Et bon, moi, je pense qu'il y a beaucoup, beaucoup de place pour le diagnostic préco, c'est la prévention. Ça va être quelque chose de très important. Parce que même si nos traitements s'améliorent, on voit que là, nos traitements sont un rapport bénéfice-risque qui est quand même bien moins bon que chez d'autres patients. Et donc deviennent de plus en plus questionnables. Et donc forcément, la prévention a un impact majeur. Et le développement de thérapie absolument dédié à ce syndrom serait très intéressant. Il y a un certain nombre de développement plutôt en prévention probablement. Il y a un certain nombre de drogues intéressantes. Pour l'instant, malheureusement, on n'a pas eu de démonstration très claire, mais il y a des choses. Voilà, merci beaucoup.