 Bonjour, donc tout d'abord, je voulais remercier le Docteur Moin qui nous a sollicité le service de pharmacologie pour participer à cette journée et puis vous faire une présentation sur la vitamine D et la COVID-19. Donc moi, pour me présenter, je suis Sophie Federisi, je suis pharmacien, je suis praticien hospitalier dans le service de pharmacologie du CHU de Caen et je suis responsable du Centre Régional de Pharmacovigilance avec le professeur Joachim Alexandre. Je suis désolée de ne pas être présente avant les mecs aujourd'hui, mais la COVID est passée par ma petite fille et qui par ailleurs soit dit en passant et supplémentée par la vitamine D par sa pédiatre. Donc diapo suivante si vous voulez. Merci. Pour débuter cette présentation, j'avais choisi de commencer par des données que je trouvais intéressantes de la faux démiologie. C'est un domaine émergent de recherche scientifique, donc qui est axé sur la recherche sur Internet de contenu lié à la santé dans un but de santé publique. Et donc cette épidémie de COVID-19 que nous vivons depuis l'année dernière a de nombreux impacts sur nos comportements de vie, à commencer par notre alimentation et notre style de vie et ça se retrouve dans les recherches que nous faisons tous les jours sur Internet. Donc cette belle étoile que vous voyez devant vous, ça représente les correlations entre les quatre COVID positifs et confirmés et donc les mots clés de recherche sur les moteurs de recherche Internet. Les flèches bleues, enfin les traits bleus, ça indique des correlations positives dans les recherches Internet alors que les roses, c'est les correlations négatives et plus le trait est foncé, plus le lien est fort. Donc on voit nettement sur cette présentation que les recherches d'activités extérieures, restaurants, cinémas, jimotels, tout ça, ça a été modifié au profit d'activités beaucoup plus sédentaires et de recherche sur les compléments alimentaires, où on voit donc avec ma petite flèche orange que la vitamine D est en bonne position dans ces recherches sur Internet. Diapositive suivante. Au niveau de la temporalité, il y a eu une deuxième étude sur laquelle j'étais tombée, elle a montré l'explosion des recherches sur le thème de vitamine, donc ça c'est ce que vous voyez sur le graphe en bas à gauche qui montre qu'il y a eu une explosion des recherches à partir de février 2020 avec une activité qui quand même restait forte les mois suivantes. Et cette même étude, elle nous renseigne sur les mots clés qui étaient associés à la vitamine D, ça c'est ce que vous avez dans le petit tableau à droite et donc Vitamine Worldwide, vous avez cette association de termes qui est associée à la vitamine D, donc Vitamine D COVID, Vitamine D COVID, Vitamine D Coronavirus, donc des recherches qui ont été très actives à partir de cette période. Diapositive suivante. Les comportements dans les pays sont nettement différents aussi, ce qu'on voit dans ces graphe et on peut constater de base qu'il y a certains pays qui ont un taux de recherche qui est plutôt bas habituellement, donc ça c'est l'Espagne, l'Italie, le Brésil et les pays bas. Et pour ces pays donc on a constaté un pic à partir de la début de l'épidémie, l'année dernière en février 2020. Et pour les autres pays, comme les Royaume-Uni, c'était un peu plus tardif et une recherche un peu plus décalée. Et pour la France que vous avez en haut à gauche, donc on constate cette augmentation à partir de mars et puis on a un deuxième pic en juin. Alors ailleurs on voit qu'en France on a eu un pic de recherche antérieurement donc en août 2016, enfin entre août 2016 et juillet 2017, donc ça quand j'ai recherché à quoi ça correspondait, ce pic qui correspondait en fait à la médiatisation du cadre d'essai qu'on avait eu avec l'UVesterole, donc avant que ce qu'il soit supprimé du marché dans son indication pour la supplémentation en vitaminiques. Donc guia-positive suivante s'il vous plaît. Donc moi j'ai moi-même cherché sur Google Trends comment ça a évolué en France dernièrement et on voit qu'on a à nouveau ces deux pics récents de recherche sur internet sur la vitamine D. Donc le premier en fin d'année 2020, celui-ci correspond au moment où il y a des médecins qui ont fait une tribune pour recommander de supplément la population en vitamine D. Et on a ce pic aussi en 2021, donc là le deuxième que vous voyez sur la diapo qui correspond en fait à la diffusion par les autorités de santé et les sociétés savantes de l'alerte sur le vis-à-vis des surdosages en complément alimentaire en vitamine D. Donc guia-positive suivante. Donc là je me suis intéressé sur la consommation des médicaments en ville pour montrer que l'intérêt des Français pour la vitamine D c'est aussi traduit dans la consommation des médicaments et donc on a consulté les données de remboursement de l'assurance maladie dans les officines de ville et donc on remarque, donc vous avez deux colonnes, il y a la colonne du nombre de consommants de produits, de médicaments à base de vitamine D et vous avez la colonne avec le nombre de boîtes qui est remboursé et donc on remarque qu'il y a une augmentation prononcée du nombre de consommants de vitamine D sur les spécialités qui renferment du cholécalciférol et du calcifédiole et on a aussi une augmentation du nombre de boîtes qui est important, alors qui augmente pour l'alpha-casidol et qui est plus important par les médicaments renferment du cholécalciférol et du calcifédiole. Donc diapositif suivant s'il vous plaît. Donc est-ce qu'il pousse les Français à se tourner vers la vitamine D ? Donc a priori pour la vitamine D c'est pas Didier Raoult qui est dans ce tuyau. Néanmoins à faire pas lire l'hydroxychloroquine, on sait que la vitamine D fait l'objet de nombreuses recherches depuis au moins 20 ans et qui ne concerne pas seulement son activité endocrine dans le métabolisme phosphocaxique, donc on vient d'aborder. La vitamine D c'est une super hormone qui a des effets immunomodulateurs et anti-infectieux dont on a parlé rapidement tout à l'heure. Les récepteurs à la vitamine D, il faut savoir qu'ils sont exprimés dans de nombreux types cellulaires et ils vont activer entre 200 et 500 gènes qui sont la plupart en lien avec le système immunitaire. Ces récepteurs à la vitamine D, on voit à droite qu'ils sont présents sur un grand type de majorité de cellules immunitaires. Ils sont présents sur les macrophages, ils sont présents sur les cellules d'endritiques et ils sont présents aussi sur les cellules épithéliales et on peut les retrouver aussi au niveau des lymphocytes B et des lymphocités activées. Donc la vitamine D, elle va améliorer l'immunité cellulaire en réduisant ce qu'on appelle la tempête cytokinique induite par le système immunitaire inné. Elle va réduire la production de cytokines pro-inflammatoires et elle va, à contrario aussi, augmenter l'expression anti-inflammatoire des macrophages. Donc c'est aussi un immunomodulateur de l'immunité acquise, donc ça c'est ce qu'on a un peu au milieu sur la diapo. La vitamine D va supprimer les réponses médiées par les lymphocytes T en réprimant la production de cytokines inflammatoires, donc l'inférangama, les IL2. Elle va favoriser la production des cytokines par les lymphocytes T2 et elle va favoriser l'induction de cellules t-régulatrices qui vont inhiber les processus inflammatoires. Donc diapositive suivante s'il vous plaît. Il y a aussi des recherches récentes qui ont montré que la signalisation NFKB, donc c'est une voie centrale de l'information qui est assez recherchée, enfin il y a beaucoup de recherches en ce moment dessus, donc cette voie NFKB elle a impliqué dans l'expression des gènes pro-inflammatoires et joue un rôle central dans la pathogénèse de la COVID où elle serait surexprimée chez les patients sévères. Donc cette hyperactivation elle serait en lien avec la protéine S virale directement liée à la structure du virus. Donc il a été montré que l'inhibition de cette voie elle pourrait réduire la gravité de l'infection et c'est justement ce que ferait la vitamine D dans ce domaine. Donc c'est ce qu'on voit là en se fixant à son récepteur et puis après au récepteur étinoïde, donc on voit que la vitamine D pourrait supprimer cette voie. Et donc en conclusion pour ça la vitamine D elle joue vraiment un gros rôle dans la régulation d'un réponse inflammatory. Alors pour cette diapositive, donc j'ai dit tout à l'heure que la vitamine D avait aussi une activité antimicrobienne. Donc cette activité antimicrobienne comme on le voit sur ces dias donc elle est en lien avec les macrophages et les monocytes et c'est un effet qui a été pas mal étudié dans la tuberculose donc comme on voit à gauche. Et donc la vitamine D elle aurait un impact direct sur la production d'un peptide antimicrobien qu'on appelle la catalysidine et elle va améliorer donc l'immunité innée grâce à l'induction de ce peptide. Cette catalysidine, elle présente une activité antimicrobienne qui lui est propre, direct. On a mis en évidence qu'elle avait un spectre large avec une activité large sur un certain nombre de microbes sur des bactéries donc qu'est-ce soit gram négatif ou gram positif, sur des virus et aussi sur des champignons. Donc c'est ce peptide antimicrobien, il va tuer les membranes, il va tuer donc les microbes en perturbant les membranes cellulaires et en neutralisant les activités biologiques des endotoxines de ces agents. Donc il y a une autre, donc en similarité à cette action sur des bactéries, comme on voit sur la droite de cet diapositif, la vitamine D peut avoir à promouvoir une activité antivirale avec des mécanismes qui se recoupent avec la catalysidine aussi qui va jouer un rôle et qui interviendrait dans l'élimination du coronavirus. Il y a une autre activité qui relève de ces deux mécanismes c'est une promotion de l'autophagie et par la vitamine D qui va agir, ça vous le voyez à droite de la diapo, en agissant sur la voie mTOR qui est une voie qui inhibe normalement donc l'autophagie des microbes. Donc diapositif suivant. Donc le rôle défensif de la vitamine D il passe aussi par ce système réunis-en-jeu-tensine dont on parle beaucoup depuis l'année dernière parce qu'on sait que le coronavirus va entrer dans les cellules humaines en se fixant à la CE2 donc l'enjeu... l'exopeptidisme embranaire donc l'enzyme de conversion de l'enjeu-tensine pardon, de type 2, pardon dont la fonction première en fait de cet exopeptidase c'est de dégrader l'enjeu-tensine 2 alors en enjeu-tensine 1, 7 comme on voit sur la diapo-itif qui a une action L vasodilatatrice et aussi une action sur l'enjeu-tensine 1 donc une figure sur cette diapo-itif en enjeu-tensine 1 et 9 qui n'a pas d'activité qui a été montrée à ce jour donc l'activité de l'enjeu-tensine enfin de la CE2 qui provoque une diminution de la vasoconstriction de la radiation sans D et des effets pro-fibrosants en fait de l'enjeu-tensine 2 donc le SARS-CoV-2 qui pourrait entraîner une diminution de l'expression de la CE2 sur les cellules infectées va altérer la contre-régulation de l'enjeu-tensine 2 et ce qui pourrait en fait participer à la pathogénie de la Covid-19 puisqu'on a un déséquilibre entre ces formes donc où intervient la vie d'aminer là-dedans elle interviendrait par un mécanisme sur le système régine enjeu-tensine elle serait même un des plus importants effets modulateurs du système régine enjeu-tensine en diminuant l'expression de la régine donc c'est ce que vous avez un peu à gauche sur la diapo et donc inhiper la conversion de l'enjeu-tensinogène en enjeu-tensine 1 diapositive suivante vous me direz mais d'accord donc ça c'est des données un peu expérimentales qu'en est-il des études cliniques alors je n'ai pas choisi de passer mon détail dessus ces études cliniques il y en a pas mal en cours alors elles ont essayé elles essayent de elles sont parties une grosse méta-analyse qui a été publiée avec 11 000 patients qui étaient inclus et qui a monté un effet préventif de la vitamine D sur les infections respiratoires aigus ces études donc cette méta-analyse publiée par l'équipe de Martino elle avait montré un effet supérieur chez les patients qui étaient déficitaires de base en vitamine D et un effet qui était supérieur si la vitamine D était donnée plutôt tous les jours ou chaque semaine plutôt qu'en bolus donc suite à ça c'est vrai qu'il y a beaucoup d'études qui ont été faites pour la COVID-19 il y a pas mal d'études rétrospectives ou prospectives mais des études observationnelles d'un plutôt bas niveau de preuve qui ont essayé d'évaluer les liens et ces études en fait les résultats sont plutôt contradictoires il y en a qui trouvent des liens mais pour en raison de leur design c'est vrai qu'elles sont assertes à de nombreux biais mythodologiques on a aussi des petits échantillons des groupes qui sont en la plupart du temps qui ne sont pas comparables et qui ne permettent pas de tirer de preuve de ces études par ailleurs il y a quelque chose qui revient aussi beaucoup comme critique à ces études c'est que dans le cadre de la COVID-19 c'est vrai qu'on n'a pas de solution pour cette épidémie une grapissime et donc il y a eu des publications qui ont été faites plutôt rapidement et qui n'ont pas été revues par des pères qu'est-ce qu'on a en plus haut niveau de preuve on a seulement deux études contrôlées et randomisées qui elles aussi ont débié qu'on peut parler notamment des petits effectifs il y en a une qui a été publiée et qui a été une étude préliminaire à un grand test multicentrique donc l'étude COVID-19 qui a pour but de recruter mille patients qui est en cours et dont on attend les résultats donc toutes ces études, si vous voulez plus de détails il y en a quand même pas mal, il y en a quasiment une centaine qui sont publiées sur clinical trial et vous avez les résumés qui sont détaillés sur clinical trial et par ailleurs, du coup j'ai regardé s'il y avait des études en pédiatrie mais il n'y a pas d'études disponibles à ce jour sur les vitamines D et la COVID en pédiatrie donc diapositive suivante s'il vous plaît alors dans cette deuxième partie de ma présentation là je me suis concentrée sur les données de pharmacovilance et de données de pharmacopidémiologie dont on s'occupe tous les jours alors comme vous le savez ou peut-être pas mais tous les pays qui participent au programme de l'Organisation mondiale de la santé donc l'OMS alimentent une grande base de données qu'on appelle VIGI Base donc comment on alimente cette base en fait dès lors qu'un pays a un système de pharmacovilance tous les données qui sont enregistrées qui sont déclarées sont enregistrées dans nos bases nationales donc nous on a une base à la NSM et après tous les cas de la base aliment cette grosse base mondiale donc VIGI Base depuis 1965 donc la principale utilité de cette base c'est d'en faire de la détection de signal et donc je me suis dit qu'on allait interroger VIGI Base pour voir ce qu'il se donnait sur la vitamine D et on a regardé dans la base ce qu'il y avait donc avant 2020 et après 2020 donc depuis le début donc ça c'est ce que vous avez en haut à gauche en fait on a 12000 cas seulement qui sont je dirais oui seulement puisque je connais pas exactement la commercialisation de la vitamine D mais on a déjà en sur depuis 1965 on va dire ça ferait pas beaucoup de cas si on faisait un calcul rapide même depuis 1960 même si c'est pas commercialisé depuis ce temps là ça ferait 200 cas par an de pharmacovilance qui serait enregistré avec la vitamine D et donc en comparaison en bas à gauche on a déjà si je puis dire 2.504 pharmacovilances qui sont enregistrées avec la vitamine D mais on a quand même une augmentation assez forte du nombre de cas qui est enregistré depuis début 2020 alors pour ce qui est du palmarès je vous ai mis en droite un droit juste pour voilà comme ça en clin d'oeil le podium des gens qui ont enfin des pays qui ont déclaré donc c'est pas le podium des gays olympiques mais ça pourrait ressembler et les États-Unis sont en tête là pour depuis 2020 on a la Chine qui émerge donc la Chine avant on n'avait pas beaucoup de cas mais là c'est mis à déclarer des cas de vitamine D donc peut-être utiliser ça peut-être expliquer pourquoi ils avaient peu de morts de la COVID et la France qui est arrivée 4ème de ces cas enregistrées dans la base mondiale donc si on passe à la diapositive suivante donc comme je vous le disais précédemment dans cette base on peut faire de la génération de signaux de pharmacovilance sur des effets indirables qui sont pas connus ou s'ils estiment donc nous c'est ce qu'on appelle dans notre jargon de la disproportionnalité donc c'est en fait on essaye de mettre en évidence une surnotification ou ce qu'on appelle une notification disproportionnelle d'effets particuliers qui sont associés à un médicament d'intérêt par rapport à tous les autres effets qui sont enregistrés dans la base mondiale donc pour cela il y a des calculs qui se font ce sont des méthodes statistiques et qui consiste à calculer des indices il y a plusieurs méthodes nous on se base sur un qui s'appelle l'IC-025 donc information component je n'avais pas rentré dans le détail mais on estime qu'on a un signal quand on a un IC-025 qui est supérieur à zéro et plus cet IC-025 est élevé plus le lien entre le médicament et les effets indésirables est important donc ici on a regardé pour les surdosages et les mes usages en lien avec la vitamine D avant et après 2000 voies on peut constater qu'avant 2020 c'est la première ligne qui apparaît en rouge au niveau de la ligne de l'IC-025 on n'avait pas de lien pas de signal en ce qui concerne les surdosages liés à la vitamine D en revanche après 2020 c'est la troisième ligne on a un petit signal qui émerge donc on a un peu plus de surdosage qui est lié à la vitamine D depuis le début 2020 et en ce qui concerne les mes usages donc avant 2020 le signal était déjà un peu positif il était à zéro 11 mais on voit qu'il a nettement augmenté après 2020 avec un signal qui est un 32 et donc on a une surnotification des cas de mes usages avec la vitamine D dans une indication qui n'est pas la sienne à partir de 2020 diapositive suivante s'il vous plaît dans cette diapo je vous ai mis les âges des cas à déclarer avec la vitamine D quand c'est bleu c'est avant 2020 quand c'est orange c'est après 2020 alors sur les cas de mes usages c'est pas flagrant il n'y a pas grand chose qui ressort il y a pas mal de données inconnues donc on n'a pas trop de conclusions à tirer sur la différence des patients qui ont utilisé la vitamine D en situation de mes usages par contre sur les cas de surdosage on le voit à droite on voit quand même qu'on a une augmentation pour certains donc le catégorie d'âge j'avais le chat qui s'affiche du coup ça me cache un peu donc on a une augmentation sur les 45-64 on a une augmentation sur les 18-44 mais on a quand même une grosse augmentation des cas de surdosage sur la pédiatrie on a des nourrissons donc entre 28 jours et 23 mois on voit quand même qu'il y a une net augmentation des cas de surdosage qui sont enregistrés dans la base mondiale de pharmacovigilance diapositive suivante là c'est pour la symptomatologie je vous ai mis sur les cas de surdosage donc on a quand on regarde quels symptômes sont associés les cas de surdosage on voit à gauche qu'avant 2020 on avait entre 20 et 25% de cas d'hypercalcemie donc déclaré en lien avec ces surdosages on a des insuffisances renales entre 5 et 10% et puis après de surdosage les nausées, les diarrhées, les vomissements après 2020 donc c'est à droite on a plus de cas d'hypercalcemie qui ont été déclarés donc on a plus de 30% mais une plus forte proportion par contre des nausées de la fatigue, de l'appétit diminué un peu moins du reste et encore des insuffisances renales donc des symptomatologies des fins désirables liées au surdosage en vitamine une diapositive suivante s'il vous plaît donc quand ce qui concerne la pharmacovigilance française est venu sur les cas qui ont été déclarés chez nous donc là je vous ai remis une observation qui avait été publiée par nos collègues donc les centres de pharmacovigilance on agit en réseau et chacun enregistre pour sa région les cas qui les concernent donc je vais revenir à la question de madame des doigts du coup la pharmacovigilance s'occupe de la pharmacovigilance qui concerne les médicaments d'où sa définition par contre les complémiens alimentaires c'est l'ancesse qui s'en occupe ce n'est pas nous alors ce cas là du coup il concernait finalement un peu l'ancesse mais il avait été déclaré au centre de pharmacovigilance c'était le cas d'un nourrisson de 3 mois qui a été hospitalisé pour dévomissement, un refus tété et une perte de poids donc il était né à 36 semaines et en fait ça a été mis en évidence donc lors de son hospitalisation qu'il avait un bilan phosphocalcique très perturbé une hytércalcemie et tout ce qu'il va avec un surdose âge en vitamines D et il a été mis en évidence en fait qu'il a vu une prescription à la sortie de la maternité en Zimad D pour la supplémentation qui est recommandée donc à 4 jours, 4 ou 5 jours donc recommandée à l'époque et en fait à la sage-femme les parents avaient acheté une vitamine D sur internet donc là la vitamine D s'ennuie et ce complément alimentaire en fait une goutte correspondait à 10 000 luis donc le petit bébé il avait reçu 40 000 luis par jour pendant plusieurs semaines donc ce que je voulais dire c'est peut-être pourquoi ils sont retournés vers internet et là la sage-femme qui a conseillé ce complément mais c'est vrai qu'il y a quand même une défiance on en a un peu parlé tout à l'heure une défiance vis-à-vis de la vitamine D vis-à-vis de certains produits on a eu déjà les problèmes au début avec l'ubestérol avec certains morts et le problème de on n'arrivait pas à faire changer la formulation donc finalement ça a été retiré il y a eu dans le domaine général moins de consultations pendant la période Covid donc j'imagine que la pédiatrie n'a pas fait exception à ça et peut-être que plus de reports vers internet comme on a vu tout à l'heure avec les premières diapos donc diapositive suivante donc là on en a parlé tout à l'heure mais je vous ai remis d'en fin janvier 2021 les sociétés savantes de pédiatrie le collège des sages-femmes l'anceste donc quand je vous ai dit qu'il y a la charge des compléments alimentaires les 130 poisons et la NSM ont alerté sur les risques du surdosage donc il y a U.S.K. qui a été remonté par Nice il y avait eu le CHU de lits je me rappelle qu'il y avait communiqué et donc a alerté donc sur les risques en lien avec les compléments alimentaires donc on l'a déjà dit tout à l'heure avec Monsieur Bonour mais c'est vrai qu'il faut bien répéter que les compléments alimentaires ne font pas l'objet de contrôles strict comme ce qui est demandé avec les médicaments dans le cadre de leur AMM et en plus il y a un nombre élevé souvent de produits qui peuvent avoir des concentrations différentes et qui peuvent aussi renfermer d'autres vitamines qui ne sont pas forcément recommandés chez les enfants donc voilà donc j'en arrive à ma conclusion sur la dernière diapo donc cette vitamine D on a montré il y a eu un grand intérêt qui a été mis en avant dans le contexte de la crise Covid il y a eu plusieurs avant qui ont conseillé une prise de vitamine toutefois en dehors de certaines indications il faut dire que la vitamine D n'a pas de preuve dans la Covid ni dans la gravité et la mortalité de cette pathologie pour clôturer cette demi-journée qui tournait autour de la pédiatrie il faut rappeler qu'il convient de respecter les recommandations je vous remercie